mRNA疫苗最大争论尘埃落定，化学修饰的mRNA才是传染病疫苗的正确选择

这只是一个小小的化学调整，但它却在mRNA研究界却引发了巨大的分歧。

支持者认为，对mRNA骨架进行简单的化学修饰，对mRNA疫苗的成功至关重要，这些修饰能够帮助mRNA疫苗在不引起明显副作用的情况下诱导强效免疫反应，还能提高mRNA的稳定性。例如，Moderna、辉瑞/BioNTech开发的新冠mRNA疫苗就对mRNA进行了化学修饰。

但也有一些mRNA技术公司反对对mRNA进行化学修饰，他们认为，未经修饰的mRNA能够对病原体产生了更好的免疫反应。

修饰？还是不修饰？这一分歧影响了mRNA疫苗的开发。

而现在，不对mRNA进行修饰的最大支持者 CureVac 公司改变了态度。

CureVac是全世界最早的mRNA技术公司之一，成立于2000年，而BioNTech成立于2008年，Moderna成立于2010年。三家公司一度被称为mRNA三巨头，但现在Moderna市值722亿美元，BioNTech市值362亿美元，而CureVac仅为20亿美元。

自2000年成立以来，CureVac一直坚持使用未经修饰的mRNA来开发疫苗。但其开发的mRNA新冠疫苗3期临床试验失败，导致其被Moderna和BioNTech远远甩在了身后。

近日，CureVac公司首席执行官 Franz-Werner Haas 在公司战略转变的电话会议上表示：经过修饰mRNA是预防性疫苗中表现最好的技术。CureVac正在放弃未经修饰的mRNA，并将整个传染病疫苗管线中广泛采用修饰的mRNA，只保留少数已经处于临床后期的未经修饰的mRNA新冠疫苗产品。

这标志着CureVac放弃了其自2000年成立以来一直坚持的技术路线。CureVax的这一巨大转变，有助于结束科学界数十年来关于哪种mRNA更能抵御病毒感染的争论。

基于mRNA的疫苗，通过向身体提供制造病毒蛋白质的指令来工作，这些蛋白质会诱导免疫系统产生抗体，以消灭入侵的病原体，但只有在免疫系统不将疫苗的mRNA本身视为威胁时，这一过程才会起作用。

这时候，就需要对mRNA进行修饰了。

2005年，Katalin Karikó 和 Drew Weissman 在 Immunity 期刊发表论文，首次报道了对mRNA的核苷进行修饰可以大大减少mRNA引起的免疫反应。这样mRNA疫苗就可以以更高的剂量注射，从而产生更多的抗体反应，而发烧、发冷、疼痛等令人讨厌的副作用则更少，这些副作用都是由身体对mRNA本身的免疫反应引起的。

Drew Weissman（左），Katalin Karikó（右）

20多年来，CureVac公司认为，可以通过微调mRNA序列来达到同样的效果，以避免mRNA触发免疫警报。该公司声称，其序列优化的mRNA可以引发所需的全面免疫反应，而没有任何重大安全问题。但是在后期临床试验中，CureVac公司的mRNA新冠疫苗没能产生足够的抗体来阻止新冠突变株的感染。外界普遍认为，这是因为CureVac的新冠mRNA疫苗的剂量太低，但出于耐受性的考虑，不能再提高剂量。

在第一代mRNA新冠疫苗失败后，CureVac公司开发了下一代疫苗，虽然仍是基于未修饰的mRNA，但相比上一代，能够在相同的剂量下产生更强大的免疫反应，该疫苗于2022年3月进入临床试验。

此后，CureVac公司的观念开始改变，不再坚持未修饰的mRNA技术路线。2022年8月，CureVac公司的另一种mRNA疫苗进入临床试验，该疫苗针对新冠Omicron突变株，使用了经过修饰的mRNA。

2023年1月6日，CureVac公司报告了比较两种下一代mRNA疫苗的初步试验数据。在相同剂量下，一针经过修饰的mRNA与未经修饰的mRNA的下一代疫苗诱导的针对新冠病毒的抗体数量大致相同。但重要的是，修饰的mRNA的副作用少得多，这使得CureVac可以安全地增加剂量，以获得最大的免疫保护。

CureVac公司的合作者、葛兰素史克（GSK）疫苗研发全球主管 Phil Dominizer 表示，修饰的mRNA证明了自己，数据非常具有说服力。双方将进一步推进经过修饰的mRNA的新冠和流感疫苗项目。

CureVac并不是第一家比较经过修饰的mRNA疫苗和未经修饰的mRNA疫苗的效果的公司。此前，BioNTech和赛诺菲都这样做过，但都没有披露完整数据。而CureVac是首次同一家公司的经过修饰的mRNA疫苗和未经修饰的mRNA疫苗的效果直接正面比较。结果清楚地表明——修饰的mRNA才是正确的选择。

除了CureVac，还有一家长期坚持未经修饰的mRNA的公司——Translate Bio（赛诺菲子公司），但Translate Bio公司去年就放弃了未经修饰的mRNA的技术路线。Translate Bio联合创始人Michael Heartlein表示，几乎整合mRNA行业都在使用修饰的mRNA。

因此，现在只有少数新创立的mRNA公司仍在呼吸道疫苗中使用未经修饰的mRNA，例如中国的艾博生物，艾博生物在使用未经修饰的mRNA开发的新冠疫苗的临床试验中走得最远，其公布的1期临床试验结果显示，副作用比例较高。外界认为该新冠mRNA疫苗可能不会比CureVac的第一代mRNA新冠疫苗好多少。

需要指出的是，上述修饰的mRNA观点是针对传染病疫苗，以及当前的脂质纳米颗粒（LNP）载体而言。其他类型的递送载体可能不需要对mRNA进行修饰。而在肿瘤领域，未经修饰的mRNA可能用于治疗性疫苗，而不是预防性疫苗。这种治疗性mRNA癌症疫苗可以帮助免疫系统识别肿瘤细胞，在这种情况下，未经修饰的mRNA疫苗引发免疫反应可能是有益的。

在癌症治疗中，究竟是修饰的mRNA效果更好，还是未经修饰的mRNA效果更好呢？

答案可能即将揭晓，今年晚些时候，BioNTech公司和Moderna公司都将报告他们治疗黑色素瘤的mRNA疫苗的临床试验数据，前者使用的未经修饰的mRNA，后者使用的是经过修饰的mRNA。

具体效果，我们拭目以待。