Signal Transduction and Targeted Therapy: NMT1介导的肉豆蔻酰化有助于肝癌的进展
- 2023-01-30 18:00:16 健康一线
- 健康
肝细胞癌是最常见的肝癌类型,预后差,是全球第四大癌症相关死亡原因。虽然手术切除和移植是治疗早期肝细胞癌的方法,但大多数患者在晚期才被诊断出来。索拉非尼和伦瓦替尼是治疗肝癌的一线药物,美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年批准雷戈拉非尼用于治疗对索拉非尼耐药的肝癌患者。
尽管近几十年来化疗有所改善,但患者存活率低是当前癌症治疗的主要问题。虽然索拉非尼和瑞格拉非尼已经开发出来,但由于耐药和肿瘤复发,肝癌患者的总体存活率仍然很低,因此迫切需要寻找具有抗肿瘤效果和低毒作用的潜在治疗药物。
图片来源:https://doi.org/10.1038/s41392-022-01248-9
近日,来自暨南大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression”的文章,该研究表明地洛他定可能是一种新型的抗癌药物,NMT1介导的肉豆蔻酰化有助于肝癌的进展,是一种潜在的肝癌生物标志物和治疗靶点。
肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前迫切需要确定肝细胞癌进展的潜在机制和探索新的治疗药物。在本研究中,研究者选择了一个由419个FDA批准的药物组成的化合物文库来筛选潜在的抗癌药物。
一系列的功能测试表明,地洛他定是一种抗过敏药物,可以抑制肝癌细胞系、细胞来源的异种移植(CDX)、患者来源的有机化合物(PDO)和患者来源的异种移植(PDX)模型的增殖。通过药物亲和反应靶点稳定性(DARTS)和表面等离子体共振(SPR)分析,确定N-肉豆蔻酰转移酶1(NMT1)为地洛他定的靶蛋白。在体外和体内,NMT1表达上调促进了肿瘤的生长,而NMT1基因敲除则抑制了肿瘤的生长。
代谢标记和质谱分析表明,粘蛋白样蛋白3(VILIP3)是N-肉豆蔻酰化修饰中NMT1的新底物,NMT1或VILIP3的高表达与肝癌的分期和预后有关。在机制上,地洛他定与NMT1ASN246结合并抑制其酶活性,破坏NMT1介导的VILIP3蛋白的肉豆蔻基化和随后的NFκB/Bcl2信号转导。
地洛他定如何抑制NMT1酶活性和肿瘤形成的示意图
图片来源:https://doi.org/10.1038/s41392-022-01248-9
化疗耐药会导致肝细胞癌的复发和不良的临床预后。两种或两种以上作用机制不同的化合物联合治疗是提高化疗成功率的一种替代方法。本研究目前的研究表明,地氯雷他定可以使肝癌细胞对传统化疗药物敏感。
综上所述,研究者证明了NMT1通过增强VILIP3蛋白的肉豆蔻酸化和稳定性来促进肝癌的发生。地洛他定直接与NMT1结合,通过抑制NMT1的酶活性和随后的VILIP3/NFκB/Bcl2信号通路来抑制肝癌的进展。这些发现不仅突出了NMT1作为肝细胞癌预后生物标志物和治疗靶点的潜力,而且也支持地氯雷他定在癌症治疗中的使用。(生物谷 Bioon.com)
参考文献
Xiang-Peng Tan et al. Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jan 9;8(1):14. doi: 10.1038/s41392-022-01248-9.
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