Redox Biology: 靶向MK-2/MKL1/FOXM1轴可能是治疗再狭窄的合理途径
- 2023-01-30 18:00:16 健康一线
- 健康
血管平滑肌细胞(VSMCs)表现出显著的灵活性,使它们能够适应(或失调)一系列不同的病理生理条件。正常情况下,完全分化的VSMCs通过退出细胞周期并产生肌肉相关分子来执行血管的节律性收缩/扩张,从而对血管活性物质做出反应,从而采用收缩表型。
然而,在通常被称为表型调制(PM)的过程中,VSMC可以在几种不同的形态和功能状态之间切换。PM被认为是血管损伤的关键因素,导致许多人类疾病的发病,包括动脉粥样硬化、主动脉瘤和肺动脉高压。
图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102586
近日,来自南京医科大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“MKL1 fuels ROS-induced proliferation of vascular smooth muscle cells by modulating FOXM1 transcription”的文章,该研究数据表明,氧化还原敏感的MKL1磷酸化开关激活FOXM1转录,并介导ROS刺激血管平滑肌增殖。靶向MK-2/MKL1/FOXM1轴可能是治疗再狭窄的合理途径。
活性氧簇(ROS)通过刺激血管平滑肌细胞(VSMC)增殖,促进血管损伤和新生内膜的形成。然而,潜在的转录机制并不完全清楚。在本研究中,研究者报道了在经典的血管损伤模型中,血管平滑肌细胞特异性的MKL1缺失抑制了新生内膜的形成。
同样,CCG-1423抑制MKL1活性的药物类似地缓和了小鼠的新生内膜形成。在血管平滑肌细胞中过表达具有结构性活性的MKL1以一种ROS依赖的方式促进增殖。相反,MKL1缺失或抑制可抑制VSMC的增殖。基于PCR阵列的筛选确定叉头盒蛋白M1(FOXM1)是MKL1的直接靶点。MKL1与E2F1相互作用,激活FOXM1表达。
相应地,FOXM1缺失可改善MKL1依赖的VSMC的增殖。ROS通过MK2诱导MKL1磷酸化是其与E2F1相互作用并随后激活FOXM1的关键。更重要的是,在再狭窄患者的动脉标本中,FOXM1的表达与VSMC的增殖呈正相关。
机制总结图
图片来源:https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102586
综上所述,本研究的数据揭示了一个以前未知的MK2-MKL1-FOXM1轴,它作为一个氧化还原敏感的开关来调节VSMC的增殖和新生内膜的形成。鉴于MK2抑制剂和FOXM1抑制剂在模型动物中均显示出高效阻断新生内膜形成的结果,本研究结果为靶向MK2-MKL1-FOXM1轴是预防再狭窄的可行的治疗方法提供了新的理论基础。(生物谷 Bioon.com)
参考文献
Teng Wu et al. MKL1 fuels ROS-induced proliferation of vascular smooth muscle cells by modulating FOXM1 transcription. Redox Biol. 2023 Feb; 59:102586. doi: 10.1016/j.redox.2022.102586.
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