Nature Chemistry:发现催化竞争性2+2及4+2环加成反应的天然酶
- 2023-02-02 18:00:23 健康一线
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中国科学院上海有机化学研究所研究员刘文、潘李锋,与美国加州大学洛杉矶分校化学系Ken. N. Houk实验室合作,在Nature Chemistry上,发表了题为A cyclase that catalyses competing 2+2 and 4+2cycloadditions的研究论文。该研究发现了可以催化竞争性的2+2及4+2环加成反应的新型环加成酶,并基于计算辅助的定向进化设计对其催化选择性进行了精准调控,为后续环加成酶的开发及工业化应用奠定了重要基础。
环加成反应是化学合成中应用最广泛的反应之一,可有效实现杂环、螺环和桥环的手性构筑,其机理研究和结果预测是伍德沃德-霍夫曼规则和前沿轨道理论的重要成就。化学家开发了多种金属和小分子催化剂,用于催化环加成反应及其区域、立体选择性的调控。自然界通过各种酶来实现这些环化反应,包括催化协同4+2环化的Diels-Alderases,但具有2+2环化酶活性的生物合成酶尚未发现。
刘文课题组的前期研究发现了两步完全酶依赖的协同4+2环化反应,负责手性萘环和螺环的形成,用于吡咯吲哚霉素五环刚性骨架的构筑,为证实Diels-Alderase的天然存在提供了有力证据(J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 17342-17345;Nat. Chem. Biol., 2015, 11, 259-265)。刘文课题组与潘李锋课题组和K. N. Houk课题组合作,基于晶体结构和化学计算探究和验证相应酶促反应的协同发生机制(Cell Chem. Biol., 2016, 23, 352-360;Cell. Chem. Biol. 2018, 25, 718-727;J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 20232-20239;J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 5099-5107)。本研究在吡咯孢素(吡咯吲哚霉素的结构类似物)的生物合成途径中发现了负责手性螺环形成的新型环加成酶。该酶为一类β-桶状折叠的环化酶,不依赖光的激活,当以咯吲哚霉素中间体作为底物时,除exo-和endo-4+2加成产物以外,还产生了exo-2+2加成产物。利用结构生物学和计算化学的手段,研究解析了该酶催不同环加成反应、实现区域和立体选择性调控的分子机制,推导并验证了经由双自由基中间体、产生热力学上有利的4+2和动力学上有利的2+2产物的反应过程。通过定向进化,研究精准调控了该酶的化学和立体选择性,获得了分别催化exo-4+2、endo-4+2及exo-2+2单一环加成反应的突变蛋白。
该研究报道了罕见的非光激活的酶促2+2环加成反应,提供了通过酶与底物共进化的过程改善催化选择性和酶活性的范例。研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中科院及上海市科学技术委员会等的支持。
β-桶状蛋白催化的竞争性2+2/4+2环加成反应及基于选择性调控的定向进化
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