Cancer Cell：为何免疫治疗后某些患者机体的肿瘤仍然会不断进展？

免疫检查点阻滞（ICB）会产生抵御癌症的持久反应，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy”的研究报告中，来自密歇根大学Rogel癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊机制，其或能帮助解释为何一部分患者机体的肿瘤在面对免疫疗法时会不断增加，而并不是缩小。

免疫疗法是癌症疗法中的一大进步，但其对于所有患者并非都有效，在某些情况下，其甚至还会导致肿瘤出现过度进展。这项研究中，研究者Weiping Zou利用来自患者和小鼠模型机体中的肿瘤样本进行研究来调查当免疫疗法恶化而并非疾病进展减缓时机体所涉及的分子通路。研究者表示，免疫疗法治疗后过度进展的肿瘤会表现出成纤维生长因子2（FGF2）和β-连环蛋白信号水平的上升，此外，通过对小鼠模型进行研究表明，来自CD8+ T细胞的基因信号干扰素γ或会通过重新布线肿瘤的代谢通路来导致疾病的过度进展。

为何免疫疗法后某些患者机体的肿瘤仍然会不断进展。

图片来源：Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2022.12.008

研究人员推测，患有过度进展疾病的患者机体中含有较少的免疫细胞，比如CD8+ T细胞和干扰素γ基因特征，但并不会因免疫疗法获得任何益处的患者机体中也会存在与因免疫疗法获益的患者相似的CD8+ T细胞浸润现象。研究者假设，患过度进展疾病的患者或许是免疫疗法自身的结果，但还需要在实验性的小鼠模型中进一步调查这种有争议性的观察结果。研究人员真的想理解是否在患者接受免疫疗法之前就有生物标志物能帮助预测其是否会因治疗而出现疾病的过度进展。答案就在于免疫原性、代谢性和致癌通路的交叉点，而靶向作用干扰素γ、FGF2和β-连环蛋白的基因信号轴或许就能预防临床前模型出现疾病的过度进展。

这些研究结果或许具有一定的启发性，研究者通常认为免疫疗法是有益的，但如今他们有证据表明，对于一类患者而言，免疫疗法不仅没有好处，而且还对患者是有害的，如果能达到事先识别出那些不接受治疗的患者的阶段，那么这或许是非常重要的。这是一项从临床阶段开始令人印象非常深刻的研究，研究人员在临床中从接受免疫疗法的癌症患者身上开始假设，并通过在临床前模型中机制性地调查这一假设而进入工作中，而且这也是一个极好的例子，揭示了癌症患者如何会对免疫疗法产生不同的反应，后期他们还需要在临床中进行更多的研究来靶向作用患者机体中的基因信号轴。

综上，本文研究结果表明，通过IFNγ-PKM2-β-连环蛋白级联信号的核心免疫原性、代谢和致癌通路或许是免疫检查点阻滞相关的疾病过度进展发生背后的原因。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Gaopeng Li，Jae Eun Choi，Ilona Kryczek，et al. Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy, Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.12.008