Cancer Res: 急性髓系白血病进展需要RNA m6A阅读器YTHDF1

急性髓系白血病(AML)是一种以未成熟髓系细胞分化障碍和增殖失控为特征的异质性血液系统恶性肿瘤。作为成人中最常见的急性白血病，急性髓细胞白血病是世界上每年死于白血病人数最多的疾病。在现有的治疗方法下，只有不到30%的AML患者可以存活5年以上。人类AML的治疗迫切需要更有效的靶向治疗，这依赖于对AML发病机制的更好理解。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36634204/

近日，来自广东医科大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“The RNA m6A reader YTHDF1 is required for acute myeloid leukemia progression”的文章，该研究将YTHDF1定义为通过调节m6A修饰的mRNAs的表达来调节AML进展的整合调节因子，这可能是AML潜在的治疗靶点。

N6-甲基腺苷(M6A)是mRNAs中含量最丰富的修饰，被认为是急性髓系白血病(AML)进展过程中的重要调节因子。识别AML中M6A修饰的关键调控因子可以进一步深入了解AML的生物学，并发现更有效的AML患者治疗策略。

在本研究中，研究者报告了YTHDF1，一种m6A阅读器蛋白，在人类AML样本中的蛋白水平上过表达，并在白血病干细胞(LSCs)中丰富。尽管YTHDF1对于小鼠的正常造血是必不可少的，但YTHDF1的缺失在体外和体内都减弱了原代人和小鼠AML细胞的自我更新、增殖和白血病能力。

机制上，YTHDF1以m6A依赖的方式促进细胞周期蛋白E2的翻译。FDA批准的药物的基于结构的虚拟筛选确定替加色罗为潜在的YTHDF1抑制剂。替加色罗阻断YTHDF1与m6A修饰的mRNAs的直接结合，并抑制YTHDF1调节的细胞周期蛋白E2的翻译。此外，替加色罗在体外降低了患者来源的AML细胞的活性，并延长了患者来源的异种移植模型中的存活时间。

YTHDF1蛋白在急性髓系白血病中高表达

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36634204/

总之，研究者强调了YTHDF1在促进AML进展中的功能重要性。研究者还为将替加色罗重新定位为针对YTHDF1的抗白血病药物提供了证据。鉴于YTHDF1在广泛的癌症中表达失调，其他癌症类型的进一步研究将确定靶向YTHDF1调控的基因表达是否可以广泛应用于癌症治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Y un-Guang Hong et al. The RNA m6A reader YTHDF1 is required for acute myeloid leukemia progression. Cancer Res. 2023 Jan 12;CAN-21-4249. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4249.