Nat Cancer：科学家成功利用L-海藻糖来诱发机体产生抑制黑色素瘤的强大免疫反应

如今，免疫疗法已经能够改善很多癌症患者的治疗结局，包括黑色素瘤等，但这些疗法仅对一部分患者有效，众多研究都正在寻找如何改善患者机体的反应，包括重点关注如何增强肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs，tumor-infiltrating lymphocytes）的功能，TILs是肿瘤中的特殊免疫细胞，其能识别并攻击癌细胞，但通常并没有足够的TILs，或者其并不足以利用强大的反应来持久性地抑制肿瘤的生长和扩散。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4+ T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy”的研究报告中，来自莫菲特癌症研究中等机构的科学家们通过研究识别出了一种能增加TILs数量和抗肿瘤活性的相对天然的方法，文章中，研究者表示，一种在红色和棕色海藻中水平较高的非毒性膳食植物糖类—L-海藻糖（L-fucose）或能增加TILs的水平并促进机体的抗肿瘤免疫力，还能改善免疫疗法的治疗效率。尽管L-海藻糖存在于很多食物中，但也能在机体中通过分解和转化其它分子来被细胞所合成，其对于机体的免疫和发育过程非常重要，L-海藻糖合成和使用的异常常常与包括癌症在内的多种疾病发生有关。

研究者Lau说道，黑色素瘤中L-海藻糖的总体水平会降低，而且在疾病进展过程中细胞利用L-海藻糖的方式也会发生改变，然而我们发现，通过膳食补充的方式来增加L-海藻糖的水平就会抑制肿瘤，并明显增加TILs的水平，同时还能增强动物模型机体中某些免疫疗法的疗效，在人类机体中，黑色素瘤中高水平的L-海藻糖或与较少的侵袭性疾病和患者对疗法更好的反应有关。研究人员想通过研究确定L-海藻糖增加TILs并诱发机体抗肿瘤活性背后的分子机制，近7年来，他们进行了一系列实验并首次发现，L-海藻糖能调节CD4+ T细胞（一类TIL）和黑色素瘤细胞之间的相互作用；在小鼠实验中，研究者发现，通过口服L-海藻糖就能增加肿瘤细胞中L-海藻糖的水平，减少肿瘤的生长并增加TILs的总体水平，在组成TILs的多种免疫细胞类型中，CD4+ T细胞在介导TILs水平的增加从而在L-海藻糖疗法期间抑制黑色素瘤方面扮演着关键角色，于是研究人员识别出了一种关键的分子机制，其能促进L-海藻糖介导的CD4+ T细胞抗肿瘤活性。

科学家成功利用L-海藻糖来诱发机体抑制黑色素瘤的强大免疫反应。

图片来源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-022-00506-7

当人们想到糖的时候往往会联想到葡萄糖或蔗糖，而这些糖就是机体细胞用来获取能量的常见食糖，与这些糖类不同的是，L-海藻糖并不是被细胞用来获取能量，而是用来装饰蛋白质从而微调其行为和活动；研究者发现，将L-海藻糖添加到HLA-DRB1蛋白上就会促使其定位到黑色素瘤细胞表面，从而诱发CD4+ T细胞所介导的抗肿瘤免疫细胞活性。除了能装饰肿瘤细胞中的蛋白外，研究者还发现，L-海藻糖还能改变CD4+ T细胞和其它免疫细胞的生物学特性及行为，而且其似乎还能被用来调节宿主机体的免疫功能，这些研究发现对于利用L-海藻糖来增强目前治疗癌症患者的免疫疗法的疗效具有非常重要的意义，因此，后期研究人员进一步研究发现，口服L-海藻糖能增强免疫疗法药物在治疗一部分黑色素瘤模型中的疗效。

接下来，研究人员还观察了来自3个癌症中心3组独立的患者群体机体中的肿瘤特性，旨在评估是否L-海藻糖的水平和其所装饰的HLA-DRB1蛋白能反映患者对免疫疗法制剂抗PD-1疗法的反应，他们发现，对抗PD-1疗法能产生反应的患者趋向于机体中含有高水平的L-海藻糖以及L-海藻糖所装饰的HLA-DRB1，这就表明，其或许能用作潜在的生物标志物来帮助预测患者对免疫疗法的反应。研究者Lau指出，我们的研究识别出了L-海藻糖调节黑色素瘤和免疫细胞之间重要界面背后的分子机制，这抑制剂或能通过简单的给予L-海藻糖来用作治疗性的用途，同时其也有望帮助研究人员未来利用糖来对抗癌症。

后期研究人员希望能将其临床前的研究结果转化为更直接地帮助患者，并确定到底多少L-海藻糖能增强免疫疗法的疗效，当然研究人员首先要对黑色素瘤患者进行小规模的临床试验；综上，本文研究结果表明，岩藻糖基化（fucosylation）或许是机体抗肿瘤免疫力的关键介导子，重要的是，本文研究还表明，L-海藻糖能作为一种强大的制剂，其能安全地增加TILs的水平以及对黑色素瘤的治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lester, D.K., Burton, C., Gardner, A. et al. Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4+ T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy. Nat Cancer (2023). doi：10.1038/s43018-022-00506-7