Cancer Res: KDM6A缺失触发表观遗传开关扰乱膀胱癌增殖

膀胱癌是美国第六大常见恶性肿瘤。对膀胱癌队列的分子特征研究表明，在非肌肉侵袭性疾病和肌肉侵袭性疾病中，染色质修饰基因反复发生失活变化，这意味着这些突变发生在癌症发生的早期，并在进展过程中保持不变。

此外，失活突变会影响独特复合体的亚单位(COMPASS和SWI/SNF)及其活性(甲基转移酶、乙酰转移酶、靶标结合)，这可能会导致表观遗传状态的明显变化，从而导致膀胱癌的发生。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638328/

近日，来自美国勒纳研究所的研究者们在cancer res杂志上发表了题为“KDM6A loss triggers an epigenetic switch that disrupts urothelial differentiation and drives cell proliferation in bladder cancer”的文章，该研究数据证实，KDM6A缺失会产生表观遗传状态，以ATF3依赖的方式驱动肿瘤生长，从而产生潜在的靶向分子脆弱性。

KDM6A是一种组蛋白赖氨酸去甲基酶，它的缺失是膀胱癌最常见的体细胞变化之一。深入了解KDM6A突变如何影响表观遗传格局以促进癌症发生，可能有助于揭示潜在的新治疗方法。

在本研究中，研究者证明了KDM6A的缺失触发了一种表观遗传开关，破坏了尿路上皮细胞的分化，并诱导了以细胞增殖增加为特征的肿瘤状态。在具有完整KDM6A的膀胱癌细胞中，FOXA1与KDM6A相互作用，激活指导尿路上皮分化的基因。

KDM6A基因缺陷的细胞同时表现出FOXA1靶结合的丢失和bZIP转录因子ATF3在全基因组范围内的重新分布，这反过来又抑制了FOXA1靶基因并激活了细胞周期推进基因。重要的是，ATF3缺失逆转了KDM6A缺乏诱导的细胞增殖表型。

腔内亚型膀胱癌中KDM6A缺失触发表观遗传转换的模型

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638328/

综上所述，本研究表明KDM6A的中断触发了一个表观遗传开关，在膀胱癌发生过程中扰乱了尿路上皮的特性并诱导了细胞的增殖。在管腔亚型膀胱癌细胞中，通过耗尽FOXA1或其结合伙伴KDM6A而破坏FOXA1调节电路，激活ATF3促肿瘤转录程序。

ATF3缺失降低了KDM6A基因敲除细胞中的细胞增殖，但不能抑制野生型细胞的增殖，这表明这个功能获得的转录电路可以直接作为靶点，而不是试图在突变的癌症中重建KDM6A的功能。KDM6A突变的膀胱癌可能劫持ATF3以外的转录回路，以驱动不同分子亚型的细胞增殖。识别这些替代的功能增益回路将使发现亚型特异性表观遗传疗法成为可能。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hong Qiu et al. KDM6A loss triggers an epigenetic switch that disrupts urothelial differentiation and drives cell proliferation in bladder cancer. Cancer Res. 2023 Jan 13;CAN-22-1444. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1444.