Cell Research:最新发现 LilrB3在脂代谢、免疫调节和神经学作用的新机制

载脂蛋白E基因产物载脂蛋白E在脂代谢、免疫调节和神经学中起着关键作用。三个最常见的载脂蛋白E等位基因ε2、ε3和ε4对应于三种蛋白质亚型：载脂蛋白2、载脂蛋白3和载脂蛋白4，它们只在第112和158位氨基酸上存在差异。作为主要的脂质载体之一，APOE将脂质转运到细胞和组织中，并调节血脂水平。

与其在脂质代谢中的功能一致，APOE与许多细胞表面受体具有高亲和力，包括低密度脂蛋白受体和HSPG受体。与APOE3(Cys112/Arg158)或APOE4(Arg112/Arg158)相比，APOE2(Cys112/Cys158)与低密度脂蛋白受体的结合较弱，与III型高脂蛋白血症的隐性形式有关。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41422-022-00759-y

近日，来自西湖大学的研究者们在Cell Research杂志上发表了题为“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”的文章，该研究揭示了LilrB3可能是载脂蛋白4的细胞表面受体。

载脂蛋白E的三种异构体(APOE2、APOE3和APOE4)只在两个氨基酸位置上有所不同，但发挥着截然不同的免疫调节作用。这种载脂蛋白E异构体依赖的潜在机制仍然是个谜。

在本研究中，研究者证明了APOE4，而不是APOE2，与白细胞免疫球蛋白样受体B3(LilrB3)特异性地相互作用。LilrB3胞外区(ECD)的两个离散的免疫球蛋白样结构域识别APOE4的N-末端结构域(NTD)上的正电荷表面补丁。原子结构揭示了两个APOE4分子是如何与两个LilrB3分子特异性结合的，通过形成异四聚体复合体使它们的细胞内信号基序接近。

与本研究的生化和结构分析一致，APOE4，而不是APOE2，以LilrB3依赖的方式激活人小胶质细胞(HMC3)进入促炎状态。总之，本研究确认LilrB3可能是APOE4的免疫细胞表面受体，而不是APOE2，这可能对理解APOE亚型的生物学功能以及与疾病的相关性有一定的意义。

LilrB3消融的HMC3细胞对APOE4不再有反应

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41422-022-00759-y

总之，LilrB3已被确定为APOE4的特异性细胞表面受体，但不是APOE2。这种特定的配体-受体识别的结构基础已经被阐明。LilrB3与APOE4结合，而不是APOE2结合，触发以激活干扰素反应为特征的小胶质细胞HMC3的激活。这些实验结果揭示了载脂蛋白E亚型依赖的功能和疾病的线索。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiayao Zhou et al. LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4. Cell Res. 2023 Feb;33(2):116-130. doi: 10.1038/s41422-022-00759-y.