Current Biology:揭示奖赏记忆消退后自发回复的生物机制

“天下熙熙，皆为利来；天下攘攘，皆为利往。”趋利是生物的本能。如果有强烈的奖赏出现，与之伴随的“普通事件”也可以被赋予奖赏意义，从此不再普通，而是摇身一变，成为预示奖赏再次发生的“愉悦事件”。一百多年前，俄国心理学家巴甫洛夫（Ivan Pavlov）利用狗为研究对象，发现普通的铃声如果伴随食物奖赏，就可以发生关联学习，使得狗在很长时间内一听到这种铃声，就产生将要获得食物奖赏的愉悦表现。然而，如果给狗反复多次听这种铃声而不给它所预期的食物奖赏，在一段时间内，狗就不会再对铃声有愉悦表现。这个现象称为奖赏记忆的消退（extinction）。然而有趣的是，随着时间的继续流逝，狗又会再次表现出对铃声的喜好，表明“消失”的奖赏记忆重新出现，称为奖赏记忆的自发回复（spontaneous recovery）。随后的很多心理学与神经生物学研究都发现类似的现象：强烈的奖赏记忆导致的行为表现可以被消退训练短暂的压制，但是随着时间流逝终将复现（relapse）。奖赏记忆这种难以磨灭的特性在生理情况下可以有效地帮助我们趋利，而在病理情况下却成为令临床医生头疼的难题：对奖赏刺激的成瘾行为（如毒瘾、网瘾等）虽然可以通过消退的方式在短期内戒断，然而过不了多久又会“故态复萌”。因此，研究者们希望理解这种“故态复萌”背后的生物机制，从而寻找到有效的干预和治疗手段。

小小的果蝇在历史上已经多次帮助研究者们理解了很多大问题，比如遗传学规律、胚胎发育机理、先天免疫机制和生物昼夜节律等。利用果蝇研究学习记忆相关问题已经有近50年的历史。钟毅课题组于2010年发表在《Cell》杂志的文章首次发现惩罚性记忆的遗忘是主动发生的，并通过一种叫Rac1的分子来具体调控（Shuai, et al., Cell, 2010）。2019年课题组发现Rac1对主动遗忘的调控是通过SCAR/Dia分子通路来具体执行的（Gao, et al., PNAS, 2019）。近些年，英国牛津大学Waddell课题组发表在《Nature》杂志的文章表明果蝇奖赏记忆的消退可能产生了一种惩罚性的反向记忆（Felsenberg, et al., 2017）。基于这些发现，研究者猜测奖赏记忆消退后的自发回复现象可能是由于消退记忆发生了主动遗忘造成的。

由于钟毅课题组已经建立了奖赏记忆自发回复的实验范式（Wang, et al., Journal of Genetic and Genomics，2019），因此研究者们通过遗传学、行为学、药理学和活体钙成像等实验手段开展了科学研究。结果表明，Rac1/Dia分子通路对奖赏记忆的形成与维持没有任何显著影响，但是却可以特异地调控消退记忆（惩罚性的反向记忆）的主动遗忘，从而导致原有奖赏记忆自发回复现象产生。给果蝇喂食一种小分子化合物SMIFH2来阻断Dia的功能，就可以非常有效地阻止自发回复现象的产生。

奖赏记忆消退后自发回复的生物机制示意图

钟毅课题组之前的工作表明，Rac1通路介导主动遗忘的功能同样存在于哺乳动物中（Liu, et al., Current Biology, 2016; Liu, et al., Cell Reports, 2018; Lv, et al., Nature Communications, 2019; Lei, et al., PNAS, 2022），并与阿尔茨海默症（AD）（Wu, et al., Protein Cell, 2019）和自闭症（autism）（Dong, et al., PNAS, 2016）等疾病密切相关。因此，此项研究成果除了使我们对奖赏记忆消退后自发回复现象的生物机制产生了新的理解，也可能为人类成瘾疾病的治疗带来新思路。

此部分研究工作在线发表于《当代生物学》（Current Biology）杂志，题为“奖赏记忆的自发回复源于消退记忆的主动遗忘”（Spontaneous recovery of reward memory through active forgetting of extinction memory），发现奖赏记忆的消退之所以会随着时间自发回复，是因为消退产生了一种会发生主动遗忘的反向记忆。这种主动遗忘是由Rac1/Dia分子通路介导的，用遗传学或者药理学的方法阻断此通路可以有效阻止自发回复现象的产生。

清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院的钟毅教授与李乾助理研究员是此工作的共同通讯作者。清华大学2015级已毕业博士生杨淇和2021级在读博士生周骏是该文章的共同第一作者。实验室2013级已毕业博士生王玲玲和博士后胡皖桐为本文的共同作者。本研究得到了科技部2030-“脑科学与类脑研究”重大项目（STI2030-Major Projects，2022ZD0204900）、国家自然科学基金委创新群体项目（32021002）和面上项目（31970955）以及清华-北大联合中心的经费资助。