《科学》重磅：科学家终于破解了致幻剂治疗精神疾病的机制！

近年来，虽然抑郁症等精神疾病的药物研发取得了不少重大进展，但是也有很多新的问题冒了出来。

例如，为什么裸盖菇素等致幻剂可以有效治疗难治性抑郁症[1]，而同为5-羟色胺2A受体（5-HT2ARs）激动剂的一些化合物却无效，甚至连能提升5-HT2ARs配体5-羟色胺（5-HT）水平的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）效果都非常有限[2]。

今天，加州大学戴维斯分校David E. Olson团队，在《科学》杂志上发表的研究论文[3]，或许能回答上面那个难题，甚至可能会颠覆我们对5-羟色胺与其受体5-HT2ARs之间相互作用的认知。

他们发现，激活定位于神经细胞内（尤其是高尔基体）——而不是神经细胞膜上——的5-HT2ARs，才是致幻剂能有效抗抑郁的关键。由于5-羟色胺不能穿过细胞膜，所以他们推测，5-羟色胺可能根本就不是细胞内5-HT2ARs的天然配体

论文首页截图

去年年底，一项裸盖菇素治疗难治性抑郁症的临床研究结果，登顶顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》[1]。研究结果表明，裸盖菇素治疗的第2天即可达到最大疗效，并且在3周内显著改善患者的病情。

这项在当时规模最大的临床研究，为裸盖菇素在抑郁症临床治疗中的应用奠定了基础，给难治性抑郁症患者带去了希望。

实际上，已经有很多研究证实，二甲基色胺（DMT）和裸盖菇素等致幻剂可以通过激活5-HT2ARs，改善神经细胞的可塑性（所以它们也被称为神经塑化剂），例如促进新生树突的生长和树突棘生成等[4]。而大脑皮层树突棘密度降低，恰恰是抑郁症等神经精神疾病的标志[5]。

正如文章开头提及的，科学家注意到有些5-HT2ARs激动剂可以促进神经的可塑性，而也有不少激动剂却没有促进神经可塑性的功能，例如有研究发现5-羟色胺居然就不可以[6]。而且这一神奇的现象还不能用偏向性激动来解释[7]，那就说明背后有其他原因。

Olson注意到，与致幻剂相比，5-羟色胺是亲水的极性化合物，其实是无法通过被动扩散穿过非极性的细胞膜，也就是说它不能进入细胞内部[8]。他们就此推测，不同5-HT2ARs激动剂的差异，可能就是因为激活的5-HT2ARs位置不同引起的。他们还把这种潜在的现象定义为位置偏向性。

为了证实这一猜想，Olson团队先以5-羟色胺为基础，改造出了一系列化合物。这些化合物的一个显著特征是N-甲基化水平。如下图所示，有的没有N-甲基化，有的有一个，有的有两个。之所以这样设计，是因为已知N-甲基化会增加化合物的亲油性，也就是增强它们穿过细胞膜的能力。

研究结果让Olson和他的同事备受鼓舞。首先，随着N-甲基化水平的增加，它们促进神经元生长的能力增强，其中N,N-二甲基化合物提高树突分枝复杂性的能力最强；其次，如果敲除5-HT2AR，所有化合物促神经生长的能力就都消失了。

上：化学改造示意图；下：促神经元生长效果

以上结果显然暗示：是细胞内的5-HT2ARs在发挥作用。

不过，需要注意的是，5-HT2ARs属于G蛋白偶联受体（GPCRs），而GPCRs被认为主要定位在细胞质膜上，虽然有些研究也发现它可以大量定位与细胞内，但是在神经细胞中，真实情况究竟如何？这个问题非常关键。

好在，基于荧光显微镜等技术，Olson团队证实：皮质神经元中的5-HT2ARs确实主要定位于细胞内，尤其是高尔基体上。

不同细胞的5-HT2ARs的定位

在后续的研究中，Olson团队基于电穿孔技术，在细胞膜上表达5-羟色胺转运蛋白，以及配合使用5-羟色胺转运蛋白抑制剂的手段，证实穿越细胞膜的能力是致幻剂诱导神经可塑性的必要条件。

此外，他们还发现，在电穿孔或5-羟色胺转运蛋白（SERT）的帮助下，5-羟色胺也可以与致幻剂二甲基色胺（DMT）一样促进神经的生长，并有效发挥抗抑郁的作用。

跨膜或不跨膜对神经生长的影响

总的来说，Olson团队的这一研究成果破解了致幻剂发挥促神经生长作用的机制，也暗示细胞内5-HT2ARs的天然受体不是5-羟色胺，而是5-羟色胺的甲基化同系物。

Olson认为，他们这个研究让我们对5-HT2ARs如何调控神经的可塑性有了更深入的了解，或许能帮助科学家设计出更好的药物。

作用机制示意图

参考文献：

[1].Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med. 2022;387(18):1637-1648. doi:10.1056/NEJMoa2206443

[2].Hess EM, Gould TD. Possible psychedelic therapeutic mechanism. Science. 2023;379(6633):642-643. doi:10.1126/science.adg2989

[3].Vargas MV, Dunlap LE, Dong C, et al. Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science. 2023;379(6633):700-706. doi:10.1126/science.adf0435

[4].Vargas MV, Meyer R, Avanes AA, et al. Psychedelics and Other Psychoplastogens for Treating Mental Illness. Front Psychiatry. 2021;12:727117. Published 2021 Oct 4. doi:10.3389/fpsyt.2021.727117

[5].Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, et al. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat Med. 2016;22(3):238-249. doi:10.1038/nm.4050

[6].Ly C, Greb AC, Cameron LP, et al. Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Rep. 2018;23(11):3170-3182. doi:10.1016/j.celrep.2018.05.022

[7].Kim K, Che T, Panova O, et al. Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor. Cell. 2020;182(6):1574-1588.e19. doi:10.1016/j.cell.2020.08.024

[8].Kwan AC, Olson DE, Preller KH, Roth BL. The neural basis of psychedelic action. Nat Neurosci. 2022;25(11):1407-1419. doi:10.1038/s41593-022-01177-4

[9].https://www.ucdavis.edu/health/news/receptor-location-matters-psychedelic-drug-effects