JCI子刊：女性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的免疫化疗最好下午做！

人体的生物钟真是个神奇的存在，就连抗击癌症可能也要跟着昼夜节律走。前段时间奇点糕们提到过，由于免疫系统中的树突状细胞具有节律性，会“日出而作、日入而息”，免疫治疗在上午使用可能效果更好。

对免疫系统的节律变化加以利用，确实有可能进一步提高疗效，而且在一些实体瘤中也早就有了“节拍化疗”的概念，但所有癌症治疗都要放到早上，效果才最好吗？恐怕并非如此。

近期在JCI Insight期刊上，韩国学者发表的一项最新分析就显示：对最常见的淋巴瘤之一——弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在下午进行标准的免疫化疗即R-CHOP方案治疗，可以显著改善女性患者的预后，并有效减少副作用[1]！

数据显示，与主要在早晨接受治疗的患者相比，下午治疗的女性患者无进展生存期（PFS, HR=0.357）和总生存期（OS, HR=0.141）均显著更好（P<0.05），且部分治疗副作用的发生率更低，但男性患者没有这种趋势；女性体内循环白细胞和中性粒细胞的节律性变化幅度更大，可能解释了这一现象。

论文首页截图

研究者们选择DLBCL开展探索，一方面是因为既往有关血液系统肿瘤治疗中“节律性”的研究较少，另一方面则是R-CHOP方案单独拿出一种药物（由利妥昔单抗和四种化疗药物组成）来分析时，都可能受到人体昼夜节律的影响[2]。

为评估在早晨（08:30）和下午（14:30）给药的影响，研究设置了生存队列（n=210）和不良事件队列（n=120），前者纳入至少接受过4个周期R-CHOP治疗的患者，后者则仅限在6个周期R-CHOP治疗后达到完全缓解（CR）的患者。

研究队列设置情况

首先来看生存队列，虽然近九成患者在R-CHOP治疗后达到CR，但早晨接受R-CHOP治疗的女性患者中，已有1/3（17例）出现进展，比下午组显著更多（13.9%, P=0.040），且早晨组患者的全因死亡率也相对更高（19.6%/2.8%，含疾病进展或感染死亡）；而早晨组/下午组的男性患者进展比例差别不大（28.6%/24.3%）。

在中位随访时间40.7个月时，患者整体的中位PFS虽然尚未达到，但早晨组女性患者的PFS和OS都明显不及下午组，尤其是3年生存率已经拉开了19%的差距（69.2%/88.6%），经修正国际预后指数（R-IPI）调整的结论也不变，且多因素分析明确提示早晨接受治疗是不良预后因素，男性患者预后则未受明显影响。

女性患者预后与治疗时间的相关性

而在不良事件分析队列中，虽然早晨组/下午组女性患者的基线特征并无显著差异，但早晨组患者更常见剂量延迟（33.3%/9.8%），病毒性感染（16.7%/2.4%）和中性粒细胞减少伴发热（20.8%/9.8%）的发生率也偏高。

这也影响了患者治疗的药物相对剂量强度（RDI），早晨组患者RDI不足下午组的80%，环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗RDI均较低，分别与感染+中性粒细胞减少伴发热（环磷酰胺）、心功能下降（阿霉素）和剂量延迟（利妥昔单抗）有关。

研究者又对健康参考人群（约1.4万人）进行分析，找到了解释早晨与下午治疗效果差异大的可能解释：女性人群的白细胞和中性粒细胞计数，变化幅度相比男性人群更大，且计数在早晨处于相对较低的水平，可能影响了利妥昔单抗的起效机制（与免疫系统有关，如ADCC）和患者对其它化疗药物的耐受性。

男性与女性体内白细胞、中性粒细胞等血液学指标的昼夜波动

白细胞的昼夜节律变化，到底通过何种机制影响了R-CHOP这个淋巴瘤经典免疫化疗方案的效果，还需要更多更深入的研究，但现在临床医生们可以先把结论用起来，尽量少在早上对女性患者进行治疗，这也算是巧妙用兵嘛。

参考文献；

[1]Kim D W, Byun J M, Lee J O, et al. Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse large B cell lymphoma[J]. JCI insight, 2023, 8(2): e164767.

[2]Gorbacheva V Y, Kondratov R V, Zhang R, et al. Circadian sensitivity to the chemotherapeutic agent cyclophosphamide depends on the functional status of the CLOCK/BMAL1 transactivation complex[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(9): 3407-3412.