Cell：震惊！发现人类造血干细胞极易发生铁死亡

身体不断地用新的红细胞和白细胞补充血液，这要归功于一个名为造血干细胞（HSC）的小而重要的细胞群体。如今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所的研究人员发现人类造血干细胞特别容易受到铁死亡（ferroptosis）---一种由铁引发的细胞死亡---的影响。相关研究结果发表在2023年2月16日的Cell期刊上，论文标题为“Human hematopoietic stem cell vulnerability to ferroptosis”。

科学家们主要在癌细胞中研究铁死亡，然而这项新的研究是首次发现正常细胞类型也容易受到这种形式的细胞死亡的影响。这一研究结果还指出了正在开发的促进铁死亡以杀死癌细胞的药物的潜在副作用。他们还提出了治疗由造血干细胞水平低下引起的血液疾病的新策略。

这些作者首先在一种罕见的骨髓疾病中发现了造血干细胞的这种铁死亡易感性，但是惊讶地发现健康的造血干细胞也有这种特征。他们还发现，这种易感性源于这些细胞的蛋白生产速度下降。

论文通讯作者、布罗德研究所研究员Vijay Sankaran说，“这是一个很好的例子，一种罕见疾病可以教会我们更多关于基本生物学过程的知识，否则我们不会发现这些知识。这确实强化了为什么研究罕见疾病可以教会我们一些有广泛价值的东西。”

铁死亡特征

Sankaran实验室致力于了解遗传学如何影响造血，其中大部分研究工作集中在造血干细胞如何发挥作用以及在疾病中如何出现功能障碍。他们首先关注的是一种骨髓疾病，在这种疾病中，患者缺乏一种名为MYSM1的酶，该酶能修饰组蛋白，即帮助缠绕细胞中长链DNA的结构蛋白。携带两个损坏的MYSM1基因拷贝的患者，随着时间的推移，会失去所有的造血干细胞，但科学家并不确定其中的原因。

这些作者利用基因组编辑，产生了具有两个损坏的MYSM1基因拷贝的人类造血干细胞。这些干细胞显示出应激的迹象，并产生较少的血红素，即一种关键的含铁化合物。它们产生能够保护自己免受铁死亡影响的蛋白的速度也较慢，并显示出铁死亡的常见迹象，如线粒体萎缩和某些脂质特征，这些特征由Clary Clish和布罗德研究所代谢组学平台的其他人进行分析。此外，他们发现，关闭细胞中的铁死亡可防止它们的死亡，这表明铁死亡可能是这种疾病中造血干细胞丧失的基础。

临床策略

令他们惊讶的是，这些作者发现在所有造血干细胞和造血祖细胞中，即使是健康的造血干细胞，也特别容易受到铁死亡的影响，这表明对于影响造血干细胞的疾病，有一系列潜在的治疗策略。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.01.020。

科学家们有可能使用阻断铁死亡的药物来帮助造血干细胞增殖并治疗其他更常见的骨髓疾病，如再生障碍性贫血和范可尼贫血。类似的策略可能帮助保持造血干细胞在实验室中的功能。一些基因疗法涉及从身体中移除造血干细胞，在实验室中对它们进行改造，然后将它们放回体内来治疗某些疾病。目前，科学家们只能在体外维持造血干细胞几天的时间；如果阻断铁死亡使它们存活更长时间，科学家们可能有更多时间在实验室里对它们进行基因改造。

相反，这项新的研究还表明，科学家们在开发旨在通过诱导铁死亡杀死癌细胞的癌症疗法时，应仔细监测他们的治疗，以避免造血干细胞的损失和新血细胞产生受损。

下一步，Sankaran计划探索造血干细胞在其他疾病中如何对铁死亡敏感，以及其他细胞中蛋白产生和铁死亡之间的联系。

Sankaran说，“我认为这些发现将把各种不同群体的人聚集在一起。这是我们真正看到铁死亡发挥作用的首批例子之一，不仅在癌细胞中发挥作用，而且在我们体内的一种正常细胞类型中也发挥作用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jiawei Zhao et al. Human hematopoietic stem cell vulnerability to ferroptosis. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.01.020.