王福俤/吴钰祥团队综述：聚焦铁死亡，对抗年龄相关骨疾病

近日，王福俤/吴钰祥教授团队在 Bone Research 期刊发表了题为：Fighting Aging-Related Orthopedic Diseases: Focusing on Ferroptosis 的封面综述论文。

该综述系统总结了铁代谢和铁死亡的调控机制及其在退行性骨疾病中的最新进展，全面总结了在骨系统中铁死亡与凋亡、自噬等死亡方式的交互作用，为探索新型退行性骨疾病防治策略打下坚实的理论基础，并展望了领域未来的发展方向。

退行性骨疾病包括退行性骨质疏松，退行性骨关节炎和腰椎间盘突出等，是一种退行性病变，主要由于增龄、肥胖等诸多因素引起的骨及关节软骨退化损伤和椎间盘的纤维环破裂[2]。退行性骨疾病多见于中老年人群，好发于双侧股骨颈、腰椎、负重关节及活动量较多的关节，严重威胁着人类健康。第七次全国人口普查数据显示，中国人口老龄化程度进一步加深。在老龄化趋势下，中老年人群中最常见的健康问题之一——退行性骨疾病也得到了较多关注。尽管有效的治疗方法不断得到创新和改进，但患者的预后仍然较差，病因和发病机制仍不十分清楚。

铁是生命必需微量元素，在参与血红蛋白合成、线粒体呼吸等生理过程中发挥重要作用。铁缺乏和铁过载均会对细胞造成损害，因此生理状态下机体内的铁含量被维持在一个合理的范围内。越来越多的研究证据表明，机体铁稳态失衡与一系列疾病的发生发展相关，包括恶性肿瘤、心血管疾病，神经退行性疾病等。

铁死亡（ferroptosis）这一概念2012年由美国哥伦比亚大学化学生物学家 Brent Stockwell 教授提出，是一种铁依赖的新型细胞程序性死亡方式，以铁稳态失衡、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化为三大主要特征。铁死亡将铁代谢与细胞死亡这一重要的生命现象直接联系到一起，迅速成为生命科学和医学的研究热点。

近年来，在退行性骨疾病患者和相关实验模型中，铁稳态失衡和铁死亡的代谢调控机制研究取得了令人振奋的进展，铁死亡已成为退行性骨疾病临床干预的潜在靶点。因此，全面了解骨关节系统中铁的代谢特点，深入研究不同病理背景下铁死亡相关调控通路对相关疾病的临床治疗具有重大的研究价值和转化意义。

未来的挑战是如何将这些进展转化为切实有效的临床防治办法，研究团队在这篇 Bone Research 综述中回答和讨论了相关问题，并展望了靶向铁死亡治疗的应用前景、机遇和挑战。

全身和骨关节系统铁代谢

机体中铁的来源包括食物中的铁的吸收和机体内铁的重新利用。十二指肠是铁吸收的重要场所，十二指肠细胞吸收的铁被基底膜的铁转运蛋白（FPN）输出到血液循环，用于红细胞生成或与转铁蛋白结合运输到组织发挥作用。血液循环中的巨噬细胞和肝脏中的Kupffer细胞降解衰老的红细胞实现机体铁的重新利用。过量的铁被储存在肝细胞中，肝脏是铁储存的主要器官。细胞内铁的释放由FPN精确调节以保持相对稳定的铁水平。Hepcidin是一种由肝脏合成的激素，是全身铁稳态的主要调节因子，可通过抑制FPN调节铁稳态。在老龄化人群中，铁代谢异常和ROS等过量自由基诱导的铁积累导致成骨细胞或软骨细胞脂质过氧化增加。同样，具有抗氧化能力的物质如GPX4、FSP1水平下降，导致细胞内氧化应激反应和抗氧化系统失衡，导致细胞铁死亡，最终参与退行性骨疾病的发生和发展。

全身和骨关节系统铁代谢

铁死亡的代谢调控网络

铁死亡以铁稳态失衡、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化为三大主要特征。循环中的铁通过TFR1和SLC39A14等运输到胞内参与各项生理过程和代谢过程，细胞内铁可以以两种形式储存：稳定地与铁蛋白结合，或作为活性的非结合物质，称为不稳定铁池（LIP）。过量的游离铁就通过芬顿反应（Fenton reaction）引起多不饱和脂肪酸的脂质过氧化和最终的铁死亡。溶血磷脂酰转移酶3（LPCAT3）、长链脂肪酸辅酶a连接酶4（ACSL4）和脂氧合酶（LOX）的激活加速脂质过氧化和铁死亡。抗氧化系统如System Xc-/GSH/GPX4系统、NAD(P)H/FSP1/CoQ10系统等在调控铁死亡过程中发挥了重要的作用。尽管铁死亡不同于其他细胞死亡类型，但铁死亡与凋亡或自噬之间存在交叉对话。过量铁激活内质网应激反应，激活PERK-EIF2α-ATF4-CHOP通路，导致PUMA表达增加，参与凋亡和铁死亡的协同作用。核受体辅激活因子4 (Nuclear receptor coactivator 4, NCOA4)是铁蛋白在自噬过程中转运的选择性货物转运体，抑制NCOA4可抑制铁蛋白自噬降解和铁死亡。

细胞内铁代谢及与其他死亡方式的交互作用

铁死亡在骨质疏松症中的作用

骨骼重塑维持骨骼结构平衡和全身矿物稳态，在这个“重塑”过程中，成骨细胞形成新骨，破骨细胞吸收矿化的骨骼。铁超载可诱导骨细胞凋亡，通过促进促破骨细胞因子受体激活因子核因子κB配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）分泌，有效促进破骨细胞形成。成骨细胞铁过载可引起前列腺素过氧化物合酶2（PTGS2）表达升高，SLC7A11、GPX4表达降低，进一步加速脂质过氧化，导致成骨细胞铁死亡。此外，Nrf2:c-JUN/HO-1通路、线粒体mitoferritin/ROS/PINK1/Parkin通路也参与成骨细胞铁死亡。成骨细胞铁死亡导致骨代谢失衡，最终引起骨质疏松。

铁死亡在骨质疏松症中的作用

铁死亡在骨关节炎中的作用

骨关节炎中的软骨丢失主要是由于软骨细胞的合成代谢活性（包括细胞外基质元素如II型胶原和蛋白聚糖分泌减少）和分解代谢活性（分解代谢酶如基质金属蛋白酶和胶原酶表达上调）之间的不平衡。软骨细胞铁超载导致细胞内ROS增加，GPX4下调，进一步增加软骨细胞对氧化应激的敏感性，促进炎症因子如IL-1β和基质金属蛋白酶如MMP13的释放，加剧细胞外基质降解，加速骨关节炎的进展。滑膜中的巨噬细胞和成纤维细胞也可以分泌介质（如促炎细胞因子），扩散到关节软骨，并导致软骨损伤。

铁死亡在骨关节炎中的作用

江汉大学茹琴博士和中南大学湘雅医学院李宇晟博士为共同第一作者；江汉大学吴钰祥教授和浙江大学王福俤教授为共同通讯作者。该研究工作受到国家自然科学基金、科技部重点研发计划，浙江省自然科学基金和湖南省自然科学基金的资助。