臭氧污染加剧增长，心血管危害有多大？顶级期刊发表中国人群研究证据

▎药明康德内容团队编辑

心血管疾病是全球疾病负担的主要贡献病种。尽管传统生活方式危险因素影响明显，但空气污染等环境风险因素的重要性越来越受到关注。

近年来在全球气候变暖的背景下，大气环境中臭氧（O3）浓度呈现加剧增长趋势，已成为全球重要公共卫生问题之一。既往研究证据表明，具有强氧化性的O3通过导致机体脂质过氧化，干扰与炎症、凝血、内皮功能和自主神经失调相关的生物学途径，对心血管系统产生不良影响。然而，目前针对O3污染相关人群心血管疾病发病风险的研究有限，研究结论尚不一致，且已有的多数证据是基于死亡率数据获得，不利于评估O3污染的早期健康损害。

那么，暴露于环境O3污染与主要心血管疾病发病风险之间究竟有何关联？若O3暴露水平超过“世界卫生组织（WHO）空气质量指南”（每日8小时最高O3浓度指导值：100 μg/m3）（注：单位为微克/立方米），心血管疾病发病风险是否会显著增加？

近期，中国西安交通大学吴少伟教授及其合作团队在心血管领域顶级期刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）上发表研究性论文，系统评估了环境O3污染急性暴露对中国人群因主要心血管疾病事件住院风险的潜在影响。结果显示，环境O3污染急性暴露会增加因主要心血管疾病（包括冠心病、心力衰竭、卒中和相关亚型）事件住院的风险，此外，在较高O3浓度（70 μg/m3~99 μg/m3）及超过WHO指导值的高O3浓度（≥100 μg/m3）下，观察到逐级递增的更显著的住院风险。药明康德内容团队特邀该项研究通讯作者吴少伟教授解读该研究。

中国西安交通大学吴少伟教授解读

问题1：空气污染物有多种，空气污染的危害也是多方面的，为什么这项研究特别关注O3的心血管影响？目前全球和中国的O3污染暴露现状如何？

吴少伟教授：本项研究关注的健康结局是因主要心血管疾病事件导致的住院风险，具体疾病包括冠心病、心力衰竭、卒中及几种主要亚型。以往针对空气污染影响心血管疾病风险的研究证据主要集中于颗粒物上，特别是PM2.5，而针对O3效应的研究相对较少且证据不太一致，尚需深入探索。因此本研究特别关注O3污染的心血管健康影响，希望在这方面提供较高质量的研究证据。

目前全球及中国的O3污染水平有逐年升高的趋势，这与全球气候变暖有关。因O3是一种二次污染物，在环境中主要由光化学反应生成，而光化学反应在太阳辐射强烈、气温较高的情况下更明显。中国近年来的空气污染治理行动在很大程度上降低了空气中颗粒物的污染水平，但副作用则是空气变得干净后，直达地面的太阳辐射增强，从而导致光化学反应加速，生成了更多的O3，引起近地面O3污染水平的上升。

根据近年一篇发表在《英国医学杂志》上的文献报导数据，全球20个国家和地区的每日8小时最高O3浓度的中位数水平在31 μg/m3~109 μg/m3之间，而本研究纳入70个地级及以上中国城市的每日8小时最高O3浓度的平均值为79.2 μg/m3，在全球大致处于中间位置。

问题2：该研究纳入的受试人群具有怎样的特点，研究数据对于中国人群的代表性如何？这项研究还有哪些优势？

吴少伟教授：本研究的受试人群是所有纳入城市的城镇人口中的基本医疗保险参保人群。因中国人群的基本医疗保险参保率较高，2017年达到95%，因此受试人群几乎是纳入城市的全部城镇人口。本研究使用的病例记录来源于上述参保人群，覆盖当地所有医疗机构的住院记录，对当地人群来说不存在选择偏倚的问题（如果只基于当地某些医院的住院记录进行研究，则可能存在选择偏倚）。本研究最开始获得住院资料的地级及以上城市数量达到161个，占中国339个地级及以上城市的47.5%，上述城市的地理分布范围较广，覆盖中国南北方各主要区域，对中国人群的代表性良好。

本研究还有以下优势：

1）本研究根据一定数据质量标准对城市进行了筛选，纳入主分析的70个城市主要心血管疾病住院病例数达到640多万例，而敏感性分析中使用了模型能运行得到结果的所有城市（n=135）资料，主要心血管疾病（冠心病、心力衰竭、卒中）住院病例数达到980多万例，是目前评估O3污染与心血管疾病住院风险关系的最大规模研究之一；

2）本研究对O3污染急性暴露与主要心血管疾病（冠心病、心力衰竭、卒中及其亚型，合计8种）住院风险进行了迄今为止最全面的分析，不仅评估了单位O3浓度变化对应的主要心血管疾病的住院风险，也评估了在超过WHO指导值的高O3浓度下（每日8小时最大O3浓度≥100 μg/m3）的超额住院风险，还计算了可归因于O3污染的主要心血管疾病的住院负担（以住院人数和住院天数的归因数及归因百分比表示）；

3）本研究关注O3污染对城镇人群主要心血管疾病住院风险的影响，研究结果对于目前处于城市化进程中的中国人群的心血管健康保护有重要指导意义，因光化学反应生成O3所需要的前体物质如氮氧化物、挥发性有机物等主要来源于排放量较大的城市地区。

问题3：改善心血管疾病防治，研究中有哪些尤其值得关注的新发现？

吴少伟教授：本研究有以下几个值得关注的新发现：

1）纳入的几种主要心血管疾病亚型中，以急性心肌梗死和急性冠脉综合征住院事件与单位O3污染浓度变化的关联最为明显；

2）相对于较低浓度（

急性暴露于超过WHO指导值的高O3浓度（≥100 μg/m3）与更显著的超额住院风险相关联，且以急性心肌梗死和急性冠脉综合征的住院风险增加最为明显，而较高O3浓度（70 μg/m3~99 μg/m3）急性暴露也与超额住院风险相关联，提示现行WHO指导值也不足以完全保护人群心血管健康；

3）与O3污染急性暴露相关联的主要心血管疾病住院例数及住院天数年度归因百分比在研究期间（2015年~2017年）呈逐年上升趋势，提示在全球气候变暖背景下，O3污染导致的人群心血管疾病负担有增加趋势，这从全球范围来看未来可能是一个重要的公共卫生问题。

问题4：和同领域研究相比，这项研究发现有哪些异同，为什么？

吴少伟教授：本研究总体上发现O3污染急性暴露与几种主要心血管疾病住院风险之间存在显著的正向关联，然而既往针对O3污染急性暴露与主要心血管疾病事件发生及死亡风险的研究尚未得出一致结论，有些研究报告了阳性结果，有些研究则报告了阴性结果。推测研究结果不一致的主要原因可能包括以下几点：

1）O3与颗粒物等其他污染物存在相反的季节性污染特点，夏季污染水平高（因夏季太阳辐射强烈，气温较高），冬季污染水平低，而心血管疾病事件发生及死亡风险在冬季较高，夏季较低，从而一定程度上掩盖了O3的心血管危害作用。本研究及既往几项研究均发现O3污染在温暖季节（4月~9月）的效应强于寒冷季节（10月~次年3月），从而支持上述假设；

2）既往针对O3污染与心血管疾病住院风险的多数研究都是基于某些医院的住院记录来开展，可能存在一定的选择偏倚，例如纳入既往研究的医院一般都是当地的大医院（三级医院），其就诊人群与普通人群在人群特征上可能存在差异。大医院的病床占用率高而空床率低，限制了入院率的每日间变异，可能导致在评估空气污染的急性效应方面容易出现阴性结果。此外不同患者个体在选择就诊医院时也有一定的随机性（与是否为公立医院、医院是否有床位、距离医院的远近等有关），从而导致入院偏倚。而基于城市全人群的医疗保险住院记录开展研究则可以避免上述偏倚；

3）O3是由光化学反应生成的污染物，受太阳辐射及气温的影响较大，因此在研究O3污染的健康效应时，应考虑太阳辐射及气温的影响。既往研究结果的异质性一定程度上可归因于分析模型对气温调整方式的不同，此外，几乎所有研究都未能考虑太阳辐射的影响。本研究为此进行了敏感性分析，在分析模型中补充控制了每日光照时数（一定程度上指示太阳辐射强度）的影响，发现O3急性暴露与主要心血管疾病住院风险的关联保持稳定甚至有所增强，提示控制太阳辐射的影响将影响O3污染的健康效应。上述异同的原因值得未来研究进一步深入评估。

研究论文介绍

该研究纳入2015年1月1日~2017年12月31日中国70个地级市（南方、北方地区分别有29个和41个）共644.4万例主要心血管疾病（包括冠心病、心力衰竭和卒中及相关亚型）住院病例，评估其每日住院率变化与急性暴露于环境O3之间的关系。

在纳入的主要心血管疾病住院病例中，冠心病、心力衰竭和卒中的平均日住院人数（SD）分别为44（93）例、12（32）例和36（69）例。卒中患者的平均住院时间（SD）为13.8（6.7）天，长于心力衰竭患者的11.3（8.2）天和冠心病患者的10.2（4.4）天。

每日8小时最高O3浓度（2天平均值）每增加10 μg/m3，主要心血管疾病的住院风险变化分别为：

冠心病增加0.46%（95% CI：0.28%，0.64%）。其中，心绞痛增加0.45%（95% CI：0.13%，0.77%），急性心肌梗死增加0.75%（95% CI：0.38%，1.13%），急性冠脉综合征增加0.70%（95% CI：0.41%，1.00%）。

心力衰竭增加0.50%（95% CI：0.24%，0.77%）。

卒中增加0.40%（95% CI：0.23%，0.58%）。其中，缺血性卒中增加0.41%（95% CI：0.22%，0.60%），出血性卒中下降0.37%（95% CI：-0.64%，-0.09%）。

▲不同时间窗（lag0、lag1和lag01分别代表滞后0天、滞后1天、2天平均）每日8小时最高O3浓度每增加10 μg/m3对应的主要心血管疾病日住院率变化情况（图片来源：参考资料[1]）

随着环境O3浓度增加，几种主要心血管疾病的每日住院人数都呈现显著增加趋势。O3急性暴露和不同心血管疾病住院的暴露-反应曲线基本呈线性关系（随着浓度增加，风险逐渐升高），除了冠心病和心力衰竭的暴露-反应曲线呈现轻微的“J”形，且冠心病、心绞痛和急性冠脉综合征在高浓度范围有一定的“平台”现象（浓度增加到一定程度后继续增加，风险稳定不变或略有下降）。

▲每日8小时最高O3浓度与（2天平均）冠心病、心力衰竭和卒中住院风险的暴露-反应曲线（图片来源：参考资料[1]）

对比较低O3浓度（每日8小时最高O3浓度的2天平均值＜70 μg/m3），较高O3浓度（每日8小时最高O3浓度的2天平均值分别为70 μg/m3~99 μg/m3和≥100 μg/m3）相关的心血管疾病超额住院风险如下：

与较高O3浓度（70 μg/m3~99 μg/m3）相关的心血管疾病超额住院风险从心力衰竭的2.26%（95% CI：0.58%，3.97%）到冠心病的3.21%（95% CI：1.92%，4.52%）不等；

在超过WHO指导值的高O3浓度（≥100 μg/m3）下，相关的心血管疾病超额住院风险从卒中的3.38%（95% CI：1.73%，5.06%）到急性心肌梗死的6.52%（95% CI：2.92%，10.24%）不等。

▲与每日8小时最高O3浓度（2天平均值）对应的主要心血管疾病住院超额风险（图片来源：参考资料[1]）

上述研究结果在调整了其他污染物之后仍然保持稳定，且主要结果在纳入其他数据不符合纳入标准的城市（65个城市）后也仍然保持不变。

研究期间，在中国70个城市中，可归因于环境O3急性暴露（每日8小时最高浓度的2天平均值）的主要心血管疾病住院病例数的百分比分别为：冠心病3.42%（95% CI：2.08%，4.75%），心力衰竭3.74%（95% CI：1.80%，5.65%），卒中3.02%（95% CI：1.69%，4.32%）；而对应的住院天数归因百分比分别为3.57%（95% CI：2.17%，4.96%），3.96%（95% CI：1.90%，5.98%）和3.15%（95% CI：1.77%，4.52%）。上述疾病负担（归因住院病例及天数）在研究期间（2015年~2017年）总体呈现逐年上升趋势，提示在气候变化和全球变暖背景下，O3污染导致的人群心血管疾病负担有增加趋势。

▲与每日8小时最高O3浓度（2天平均值）对应的主要心血管疾病归因住院病例数以及住院天数（图片来源：参考资料[1]）

总的来说，急性暴露于环境O3污染（特别是超过WHO每日8小时最高浓度指导值的高O3水平），与主要心血管疾病（特别是急性心肌梗死和急性冠脉综合征）的住院风险及疾病负担显著增加有关。上述研究结果突出了环境O3污染对心血管系统的潜在有害影响，对此，我们要特别关注对高O3污染的控制。