STTT | 浙江大学李兰娟等团队合作发现肝细胞癌进展的调控新机制

由于肝病毒感染和不健康的饮食习惯，肝细胞癌(HCC)在许多国家的发病率不断上升，总生存率不理想，需要新的、疗效更高的治疗方法。

2023年3月18日，浙江大学李兰娟及Lu Juan共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“ALYREF mediates RNA m5C modification to promote hepatocellular carcinoma progression”的研究论文，该研究表明ALYREF 介导 RNA m5C修饰促进肝细胞癌进展。

最近的研究表明，RNA修饰可能参与了HCC的进展，这为控制肿瘤生长提供了新的方法。具体来说，5-甲基胞嘧啶(m5C)是最有趣的RNA修饰类型之一，越来越多的证据表明它在促进HCC肿瘤发生中的作用。RNA甲基转移酶Aly/REF输出因子(ALYREF)被认为是一种位于细胞核中的“阅读器”蛋白，它识别并直接与RNA中的m5C位点结合，并促进RNA从细胞核输出到细胞质。值得注意的是，ALYREF被认为是一个很有前途的诊断和预后预测靶点。然而，迄今为止，相关研究较少，限制了对ALYREF促进HCC作用机制的认识。

作者收集了HCC患者的HCC组织和邻近的非肿瘤组织，并使用RNA测序(RNA-seq)检测了13种m5C调控因子的表达水平，并检测了ALYREF的表达水平。正如预期的那样，ALYREF在HCC组织中的表达水平明显高于邻近的非肿瘤组织，这与以往的研究结果一致。作者还选择了四种不同的HCC细胞系，并将ALYREF的表达水平与正常肝细胞系LO2的表达水平进行比较，在所有四种测试的HCC细胞系中都观察到ALYREF的表达升高。进一步研究发现，结果表明，敲除ALYREF可显著抑制Huh7和HepG2细胞生长，增加HCC细胞凋亡率。在SK-Hep-1和Hep-3B细胞系中也观察到类似的结果。

ALYREF介导RNA m5C修饰促进肝细胞癌进展（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

为了进一步探索ALYREF在RNA m5C修饰中的潜在分子机制，作者对ALYREF相关基因进行基因集富集分析(GSEA)，发现ALYREF在JAK-STAT信号通路、MAPK信号通路、TGF-β信号通路、Toll样受体信号通路、泛素介导的蛋白水解、WNT信号通路中发挥作用。此外，ALYREF结合基因在细胞周期、坏死性凋亡、PD-L1表达和PD-1检查点通路、肝细胞癌、自噬、粘附连接等中均有显著富集。综上所述，这些结果表明ALYREF通过m5C修饰直接结合靶基因参与了HCC的进展。

总之，该研究结果从一个新颖和更广泛的角度增加了对ALYREF在HCC中所起作用的理解。ALYREF在肿瘤组织和肝癌细胞系中的丰度，以及ALYREF缺乏在体内外的抑瘤作用，证实了ALYREF在肝癌发展中的促癌作用。在机制上，该研究表明ALYREF通过调节靶基因的甲基化水平来促进HCC的发生。但ALYREF-m5C-靶标的轴向还有待进一步研究，该研究能为基于ALYREF的肝癌靶向治疗提供新的见解。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01395-7