上海交通大学研究者们发现了治疗绝经后骨质疏松症的关键靶点

绝经后骨质疏松症（PMOP）是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨量低，骨折风险增加，由绝经期间雌激素缺乏引发。干细胞过早衰老被认为是PMOP骨恶化的关键发病机制。从机制上讲，线粒体功能障碍，特别是生物能量下降和活性氧（ROS）积累，是干细胞衰老的关键机制。因此，旨在恢复线粒体内稳态的方法可能为对抗PMOP提供了有希望的机会。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102649

近日，来自上海交通大学的研究者们在Redox Biol.杂志上发表了题为“Genistein mitigates senescence of bone marrow mesenchymal stem cells via ERRα-mediated mitochondrial biogenesis and mitophagy in ovariectomized rats”的文章，该研究揭示了Genistein通过雌激素相关受体α（ERRα）介导的线粒体生物发生和线粒体吞噬来改善绝经后妇女和去卵巢（OVX） BMMSCs的衰老，这为推进和开发针对PMOP的治疗策略提供了分子基础。

慢性氧化应激诱导的骨髓间充质干细胞（BMMSCs）衰老是PMOP的重要因素。线粒体质量控制在调节氧化应激和细胞衰老中起着关键作用。Genistein是大豆制品中的一种主要异黄酮，以其抑制OVX啮齿动物骨质流失的能力而闻名。在这里，研究者发现OVX BMMSCs表现出早衰、活性氧（ROS）水平升高和线粒体功能障碍，而Genistein挽救了这些表型。

利用网络药理学和分子对接，研究者确定ERRα是染料木素的潜在靶点。ERRα的敲除大大消除了染料木素对OVX BMMSCs的抗衰老作用。此外，在OVX-BMMSCs中，ERRα敲除抑制了染料木素诱导的线粒体生物发生和线粒体吞噬。在体内，Genistein抑制了OVX大鼠胫骨近端小梁骨区域的小梁骨丢失和p16INK4a表达，上调了sirtuin 3（SIRT3）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子α（PGC1α）的表达。

Genistein减轻了去卵巢大鼠的血清氧化损伤和骨小梁丢失

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102649

综上所述，本研究表明雌激素缺乏导致骨髓间充质干细胞线粒体功能受损和早衰。Genistein通过ERRα恢复线粒体稳态，对OVX-BMMSCs发挥抗衰老作用，这为其作为治疗绝经后骨质疏松症的天然化合物提供了进一步的证据。这也验证了ERRα是开发PMOP治疗干预措施的一个有前途的目标。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mengyu Li et al. Genistein mitigates senescence of bone marrow mesenchymal stem cells via ERRα-mediated mitochondrial biogenesis and mitophagy in ovariectomized rats. Redox Biol. 2023 May;61:102649. doi: 10.1016/j.redox.2023.102649.