Cell子刊：全基因组测序揭示贝多芬死亡之谜

路德维希·凡·贝多芬（1770-1827），可能是全世界最知名的音乐家，这不仅是因为他杰出的音乐成就，还因为他面对磨难时“扼住命运的咽喉”的坚强意志。

在26岁时，贝多芬开始出现了一个困扰他余生的严重问题——听力下降。1802年，32岁的贝多芬听力已经严重下降，绝望中的贝多芬写下了著名的《海利根施塔特遗书》，他写道，希望医生能在自己死后描述自己的病情并公之于众，这样“至少可以让世界在我死后尽可能与我和解”。当然，贝多芬并没有被命运打倒，而是从新振作起来创作音乐，直到1827年去世（时年57岁）。

而如今，200多年过去了，英国剑桥大学和德国图宾根大学的研究人员从贝多芬遗留的头发中提取并分析了他的DNA，从中发现了贝多芬的慢性健康问题和死亡原因。

该研究于2023年3月22日发表在了 Cell 子刊 Current Biology 上，论文题为：Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven（路德维希·凡·贝多芬的头发的基因组分析）。

该研究并未从贝多芬的基因组中发现导致他耳聋和胃肠病的原因，但是发现了贝多芬有着肝脏疾病的遗传风险，该研究还发现，至少在死亡前几个月里，贝多芬感染了乙肝病毒。考虑到贝多芬本身具有肝脏疾病的遗传风险，曾感染乙肝病毒，再加上他众所周知的饮酒习惯，这提示了贝多芬患有严重肝病并导致了他的死亡。

此外，研究团队通过对贝多芬父系的5名在世成员的Y染色体测序分析发现，贝多芬的父系祖先中存在着至少一起婚外父权事件，这一事件发生于1572-1770年之间，也就是说，贝多芬父系中有人实际并不属于贝多芬家族。

健康问题严重影响了贝多芬作为作曲家和钢琴家的职业生涯，包括进行性听力损失，反复出现的胃肠道疾病，以及肝病。贝多芬曾在1802年表示希望医生在自己死后，对自己的病情进行描述并将其公之于众。此后，传记作家以及医生们提出了关于贝多芬所患疾病和死亡原因的多种假设，包括遗传疾病、铅中毒等等。

论文共同通讯作者 Johannes Krause 教授表示，这项研究的主要目标是揭示贝多芬的健康问题，包括广为人知的他从20多岁开始逐渐丧失听力，直至完全失聪。通过提取和分析贝多芬头发的基因组，并没有找到他耳聋和肠胃问题的确切原因，但发现了他携带了一些肝脏疾病的重要遗传风险，还发现了他在晚年感染乙肝病毒的证据，这可能导致了他的死亡。

此外，研究团队还对5位在世的贝多芬家族男性成员的Y染色体进行了分析，结果显示，贝多芬的Y染色体与他的这5位同姓氏的亲戚的Y染色体并不匹配。根据家谱记载，这5人与贝多芬的父系有着共同祖先。这一发现表明，贝多芬父系中存在着一起婚外父权事件，也就是说，贝多芬父系中有人实际并不属于贝多芬家族。

早在十年前，研究团队就想进行这项研究，他们的动机是贝多芬在《海利根施塔特遗书》中要求在自己死后进行尸检并将自己的病情公之于众。但这一遗书直到贝多芬死后才为人所知。

近年来古DNA分析技术的进步让从贝多芬遗留的少量头发中进行全基因组DNA测序成为可能。

研究团队分析了来自博物馆和私人收藏家的8绺独立来源的贝多芬的头发，其中有5绺头发经基因检测显示来自同一个欧洲男性，结合这些头发完整的保存证据链，研究团队认为这5绺头发几乎可以肯定就是贝多芬的头发。然后，研究团队对这些头发进行全基因组测序。

根据历史记载，包括贝多芬自己的书信，我们知道贝多芬除了耳聋问题外，还有严重的肠胃病。而这项研究却没有在他的基因组中找到导致耳聋和肠胃问题的原因。但该研究发现了贝多芬有着肝脏疾病的遗传风险（PNPLA3基因和HFN基因的单核苷酸多态性），该研究还发现，至少在死亡前几个月里，贝多芬感染了乙肝病毒。

考虑到贝多芬本身具有肝脏疾病的遗传风险，曾感染乙肝病毒，再加上他众所周知的饮酒习惯，这提示了贝多芬患有严重肝病并导致了他的死亡。

研究团队还指出，之前的研究发现贝多芬曾铅中毒，而这项最新研究表明，当时发现所谓铅中毒的头发样本根本就不是来自贝多芬，而是属于一名女性。