硅基介孔纳米棒的构建及其在可视化基因递送和长效癌症免疫治疗中的应用

在免疫微环境中，癌细胞通过特殊抗原的表达形式抑制T细胞TCR-pMHC通路的信号转导，导致T细胞休眠或耗竭。激活并增强患者自身免疫系统，实现对癌症的识别和防御成为亟待解决的难题。近期研究表明，双特异性靶向抗体（BsAb）可连接T细胞和靶标癌细胞，进而激活T细胞对癌细胞的识别作用并诱发特异性杀伤。

为了维持BsAb在体内的效应浓度以发挥疗效，中山大学材料科学与工程学院王志勇副教授团队构建了一类硅基介孔掺锰纳米体系，联合影像引导，将编码了BsAb基因序列的微环DNA（MCDNA）精准递送到体内特定部位，实现BsAb在体内的生物合成和分泌，并针对动物模型初步完成长效癌症免疫治疗（图1）。利用胶束/前驱体法制备的硅基介孔纳米棒MSN体系，在沉积锰氧化物后形成了硅基介孔掺锰纳米棒Mn-MSN，具备MRI-T1可视化的磁学功能。此外，利用孔道空间负载部分核酸，协同棒状结构的高纵横比特点，可实现体内细胞物理“穿刺”，有效促进核酸药物进入胞内。转染两天后，可在BsAb基因递送组的小鼠血液组织中检测到高水平的抗体分泌浓度，达到1-2μg/L，并有效持续5天。荷瘤小鼠抗癌实验证实，BsAbs的持续分泌可有效提高肿瘤微环境中CD3+ 和CD8+ T细胞的浸润比例，促进免疫细胞分泌IFN-γ、TNF-α和IL-2因子；同时Mn-MSN体系代谢生成的Mn2+ 可触发cGAS-STING信号通路上调，辅助免疫治疗。经两种“冷免疫”肿瘤模型验证，Mn-MSN介导的双特异性靶向抗体表达均可诱发强烈的免疫应答，延缓肿瘤生长。这种硅基介孔掺锰纳米棒/MCDNA递送系统是具有前景的基因递送系统，它将为基于抗体的癌症免疫治疗提供一种新的给药方式。

图1 一种基于纳米棒的新型免疫调节纳米平台。在磁共振成像引导下，高纵横比纳米棒和细胞间存在界面刺激作用，协助双特异性靶向抗体编码微环DNA的体内递送

以上成果以“Manganese-doped Biostimulatory Nanoneedle for MRI-Visual Bispecific Antibody Gene Delivery and Immunosuppression Reversal as a Cancer Immunotherapy Strategy”为题，于近日发表于Chemical Engineering Journal。中山大学材料科学与工程学院为第一完成单位。文章的第一作者是2019级博士研究生蔡镓鹂，中山大学材料科学与工程学院王志勇副教授、中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科徐鋆耀副教授和陈国创博士为共同通讯作者。该工作得到了广东省基础与应用基础研究基金的资助，以及聚合物复合材料及功能材料教育部重点实验室、广州市柔性电子材料与可穿戴设备重点实验室的支持。