Cell Res | 复旦大学邵志敏/江一舟/王中华基于亚分型的平台指导预处理转移性三阴性乳腺癌的精准医疗

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种异质性疾病，缺乏有效的治疗方法。之前的研究将TNBC分为四种亚型，并确定了治疗靶点。

2023年3月28日，复旦大学邵志敏、江一舟及王中华共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial”的研究论文，该研究进行了一项FUTURE II期伞式临床试验，旨在探索基于亚分型的策略是否可以改善转移性TNBC患者的预后。

该研究报告了FUTURE的最终结果。共有141名转移性患者纳入7个平行组，患者既往中位数为3种治疗方案。42例患者无进展生存期和总生存期的中位值分别为3.4 和10.7 个月。考虑到贝叶斯预测概率，四个组的功效边界得到了实现。此外，整合的基因组和临床病理分析说明了临床和基因组参数与治疗效果的关系，并且在治疗无效的亚型的临床前TNBC模型中探索了新型抗体-药物偶联物的疗效。总的来说，FUTURE策略有效地招募患者，并提供有希望的疗效和可控制的毒性，为进一步的临床探索指明了方向。

三阴性乳腺癌(TNBC)在病理学上被定义为缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)表达的乳腺癌亚组；这就排除了靶向治疗的使用，最可用的全身治疗方案是化疗。TNBC约占浸润性乳腺癌的15%，与早期复发的高风险和患者预后不良相关。在晚期患者中，TNBC对标准化疗的低应答率(5%-10%)突出表明需要改进治疗方案。

近年来，免疫疗法已成为治疗TNBC的突破，而PARP抑制剂已为携带BRCA种系突变的患者提供了显著的益处。然而，由于缺乏证据支持免疫疗法用于晚期治疗BRCA种系突变的低患病率，这些治疗对于转移性TNBC远不能令人满意。最近，sacituzumab govitecan和fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 两种新型抗体药物偶联物(ADCs)已陆续获得美国FDA的批准，分别用于转移性TNBC患者和转移性HER2 -低乳腺癌患者。可用于靶向治疗的特定DNA改变的鉴定也为基因组驱动的癌症治疗打开了大门，但只有一小部分TNBC具有可靶向突变。由于TNBC总体预后较差和分子特征的复杂性，目前仍需要寻找有效的治疗匹配。

FUTURE试验模式（图源自Cell Research ）

TNBC靶向治疗的研究为精准医疗奠定了基础。然而，这些研究主要集中在特定的靶点上，忽略了TNBC的内在亚型，限制了没有药物靶点的TNBC患者的入组，降低了其临床适用性。作者之前的研究对465例中国人TNBC进行了多组学分析，并将其分为腔内雄激素受体(LAR)、免疫调节型(IM)、基底样免疫抑制型(BLIS)和间充质样(MES) 4个亚型。然后为每个亚型确定了假定的治疗方案，允许更广泛的人群实现精确治疗。在这一进步的基础上，作者开发了一种基于免疫组织化学（IHC）的分类方法，该方法简化并提高了分型系统的临床实用性。

总的来说，基于亚分型和基因组测序指导的策略在大量预处理的转移性TNBC患者中促进了有希望的疗效和可控制的毒性。作为一个动态和持续的新型靶向治疗方案的平台，FUTURE可以在分型的背景下有效地测试潜在的新药物-生物标志物组合，为扩展试验中的进一步验证提供线索。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00795-2