BBI：揭示重度饮酒增加大脑炎症水平的新型分子机制

对于酒精使用障碍（AUD，alcohol use disorder）患者而言，大脑的改变和行为改变之间存在着一种持续性的恶性循环，酒精使用障碍会改变大脑中的信号通路，反过来这些改变也会加剧患者的饮酒行为。近日，一篇发表在国际杂志Brain, Behavior, and Immunity上题为“Chronic ethanol induces a pro-inflammatory switch in interleukin-1β regulation of GABAergic signaling in the medial prefrontal cortex of male mice”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究揭开了免疫系统在上述恶性循环中所扮演的关键角色及其细节信息。

研究者表示，免疫信号分子白介素1β（IL-1β）在有酒精依赖性的小鼠的大脑中往往会处于较高水平，此外，IL-1β途径在这些动物机体中也会扮演不同的角色，从而导致大脑中已知参与决策制定的关键区域发生炎症反应。研究者Marisa Roberto博士表示，大脑中这些炎症的变化能帮助解释我们在酒精使用障碍患者机体中所观察到的一些危险的决策制定和冲动性；此外，本文研究结果也让研究人员非常兴奋，因为其提出了一种潜在的方法，即利用当前靶向作用IL-1β通路的抗炎性药物来治疗人类的酒精使用障碍。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S088915912300051X?via%3Dihub

酒精使用障碍的特点是不受控制的强迫性饮酒，其包含了一系列情况，比如酒精滥用、酒精依赖性和暴饮行为等；此前研究人员发现了机体免疫系统和酒精使用障碍之间的多种关联，其中很多都是围绕IL-1β进行的；比如，编码IL-1β分子的基因发生特定突变的个体往往更易于发展成为酒精使用障碍，而且在对这类患者进行尸检时研究者还会在其大脑中发现高水平的IL-1β分子。于是研究人员推测IL-1β或许在人类的酒精使用障碍发生过程中扮演着关键角色，但其在大脑中的确切分子机制研究人员并不清楚。

这项最新研究中，研究者Roberto等人将酒精依赖型小鼠与中度或并不饮酒的小鼠进行比较，结果发现，酒精依赖性小鼠研究组机体大脑的内侧前额叶皮质（mPFC，medial prefrontal cortex）中IL-1β分子的水平是中度或不饮酒小鼠组的两倍，mPFC是调节情绪和行为上扮演关键角色的大脑区域。随后研究人员发现，酒精依赖性小鼠组机体中IL-1β信号的水平不仅会增加，还存在根本性的不同；在并未暴露于酒精的小鼠以及中度饮酒的小鼠群体中，IL-1β会激活一种抗炎性信号通路，反过来这就会降低抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的水平，这种信号分子已知能调节大脑中的神经活性。

然而，在酒精依赖性的小鼠组中，IL-1β反而会激活促炎性信号并增强GABA的水平，可能会促成与酒精使用障碍相关的大脑活性的变化，而值得注意的是，在酒精依赖性小鼠中IL-1β信号的这些改变甚至还会在戒酒期间也持续存在。目前阻断IL-1β活性的药物已经获得PDA的批准，用于治疗类风湿性关节炎和其它炎性疾病，后期研究人员还需要进一步研究来确定是否当前的药物也能用于治疗人类的酒精使用障碍。研究人员计划基于本文研究结果开展更多研究来阐明靶向作用IL-1β通路的特殊组分如何被用来治疗酒精使用障碍。

综上，由于IL-1受体拮抗剂目前已经获FDA批准用于治疗其它人类疾病，因此本文研究结果强调了基于IL-1信号/神经免疫疗法治疗人类酒精使用障碍的较高治疗潜力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

F.P. Varodayan, A.R. Pahng, T.D. Davis, et al. Chronic ethanol induces a pro-inflammatory switch in interleukin-1β regulation of GABAergic signaling in the medial prefrontal cortex of male mice, Brain, Behavior, and Immunity (2023). DOI:10.1016/j.bbi.2023.02.020