科学家揭示了人乳头瘤病毒异常复制导致宫颈癌发生的一种机制

人类乳头瘤病毒（HPV）导致90%以上的子宫颈癌症，每年导致至少300000人死亡。HPV16和HPV18这两种高危型导致了70%以上的宫颈癌前病变和晚期癌症。

病毒整合不是HPV生命周期的一部分，也不是所有肿瘤都会发生。虽然HPV18和HPV45整合到近100%的肿瘤中，但HPV16的整合率仅为60-80%。一些仅附加型HPV阳性肿瘤在HPV的URR85中有突变，并且HPV16的调节在附加型感染的细胞模型中改变。

为了研究在没有整合的情况下HPV16致癌的机制，研究者对有和没有HPV整合的细胞系应用了多种长读DNA和RNA测序策略。最后，研究者用这些方法研究了一组精确的带有附加体DNA的HPV16肿瘤。该研究结果为HPV的染色体外复制和致癌作用提供了见解。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971511/ 

近日，来自罗克维尔国家癌症研究所的研究者们在Cancer Res. 杂志上发表了题为“Extrachromosomal Amplification of Human Papillomavirus Episomes is a Mechanism of Cervical Carcinogenesis”的文章，该研究数据揭示了HPV16通过异常的上位体复制，形成重排、突变和多聚体上位体，在没有整合的情况下导致癌症的新机制。

HPV16是人类乳头瘤病毒（HPV）中最致癌的类型。人类乳头状瘤病毒整合到人类基因组中是致癌的重要机制，但在至少30%的HPV16+肿瘤中不存在。研究者将长阅读全基因组测序（WGS）应用于子宫颈癌症细胞系和肿瘤，以表征HPV16在缺乏整合的情况下的致癌作用。在两个HPV16+细胞系中鉴定出整合到多条染色体中的全长和独特截短病毒基因组的大型串联阵列。

特征性病毒变体向多个整合位点的分散表明，病毒缺失以染色体外DNA的形式形成。此外，研究者鉴定了一种具有未整合（附加体）DNA的HPV16+细胞系，该细胞系具有全长、截短和重排的HPV16基因组的串联阵列。该细胞系的细胞遗传学分析显示出强烈的染色体外HPV染色，包括类似双微小染色体的结构。

来自拉丁美洲的HPV16+宫颈肿瘤样本的全基因组测序显示，只有附加型HPV（EP）的11/20肿瘤具有完整的单体附加型。其余9例EP肿瘤具有多聚体和重排的HPV基因组。大多数（80%）HPV重排和缺失破坏了E1和E2基因，EP肿瘤过表达E6和E7病毒致癌基因，这与HPV整合的肿瘤相似。具有假定的多聚体HPV整合的肿瘤显示出人类和病毒序列的HPV多聚体和连接体。

人乳头瘤病毒致癌机制

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36971511/ 

综上所述，HPV基因组的多聚体是在宫颈肿瘤中产生的，以染色体外游离体的形式复制。这种HPV复制与HPV基因组的缺失和重排有关，并提供了一种不整合的致癌机制。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Nicole M. Rossi et al. Extrachromosomal Amplification of Human Papillomavirus Episomes is a Mechanism of Cervical Carcinogenesis. Cancer Res. 2023 Mar 27;CAN-22-3030. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3030.