靶向蛋白降解技术在G蛋白偶联受体中的应用

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞蛋白质降解的主要途径之一。近年来，人们开发了UPS人工降解靶蛋白的方法。靶向蛋白质降解物作为发现研究的生物工具是非常有用的。它们也被开发为新的治疗方法，目前正在临床试验中使用几种靶向蛋白降解剂。然而，几乎所有的靶向蛋白降解技术都是针对胞质蛋白开发的。G蛋白偶联受体（GPCR）超家族是最重要的药物靶点之一，但GPCR降解的例子有限。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36965004/

近日，来自蒙纳士大学的研究者们在Br J Pharmacol.杂志上发表了题为“The application of targeted protein degradation technologies to G protein-coupled receptors”的文章，研究者回顾了之前的一些案例，并对已用于将靶向蛋白质降解应用于GPCR的不同策略提供了展望。研究者还讨论了用于降解其他整合膜蛋白的替代方法是否可以应用于GPCR的降解。

G蛋白偶联受体（GPCR）是七种含有跨膜结构域的蛋白质，被包括光、神经递质、肽和激素在内的多种刺激激活。激活后，GPCR发生构象变化，与异源三聚体G蛋白偶联。然后，异三聚体G蛋白刺激第二信使的产生，最终改变细胞过程，如转录、代谢和迁移。因此，GPCR几乎参与了每一个生理过程。事实上，目前上市的药物中约有30%通过GPCR发挥作用，其中一半以上的药物拮抗GPCR信号。

细胞调节单个蛋白质水平的主要机制之一是通过泛素-蛋白酶体系统。对UPS的理解使靶向蛋白质降解（TPD）技术得以发展。相比于传统抑制剂，PROTAC(proteolysis-targetingchimeras, 蛋白降解靶向联合体)有几个好处。首先，因为它们降解而不是抑制蛋白质，所以蛋白质的所有功能都会停止，直到蛋白质被重新合成。

因此，治疗效果通常会维持更长时间。其次， PROTAC具有催化作用，一个降解分子被回收以降解POI的多个分子。这意味着可以使用较低的剂量来产生相同的效果。这在理论上能够在降解POI时实现组织特异性，从而避免靶上的不良影响。

已报道的作用于GPCR的小分子PROTAC的示意图。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36965004/

综上所述，虽然目前新的TPD方法的报道迅速增加，但大多数降解物靶向胞质蛋白，只有一些靶向多跨膜蛋白。为数不多的GPCR特异性研究使用了PROTACs或PROTABs。对于GPCR降解，任何一种特定的方法是否会更成功还有待观察。为未来GPCR降解剂的发现铺平了道路。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Alastair C Keen et al. The application of targeted protein degradation technologies to G protein-coupled receptors. Br J Pharmacol. 2023 Mar 25. doi: 10.1111/bph.16079.