厦大团队发现下丘脑Menin蛋白或为衰老关键靶点，膳食补充D-丝氨酸可延缓衰老和认知衰退

衰老是一个复杂的生物学过程。先前大量研究已经证实，衰老与阿尔茨海默病等很多退行性疾病密切相关，然而，驱动衰老过程以及衰老相关认知能力下降的分子机制目前尚不完全明确。

近日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰、冷历歌团队揭示了下丘脑 Menin 蛋白表达的下降在衰老中发挥关键作用，并指出通过膳食补充 D-丝氨酸可以延缓衰老和认知衰退。目前，这项研究发现已经以“Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline”（下丘脑 Menin 蛋白调控全身衰老和认知功能下降）为题发表在 Plos Biology 上。

（来源：Plos Biology）

“我们团队通过研究发现下丘脑 Menin 蛋白的表达随着衰老而逐渐降低，影响机体代谢稳态以及 D-丝氨酸的合成，进而加速衰老进程和出现认知功能障碍，而 D-丝氨酸可能是一种潜在的用于治疗认知功能障碍的候选药物。”厦门大学医学院神经科学研究所副教授、博士生导师冷历歌告诉生辉。

冷历歌本硕博均就读于首都医科大学，在获得神经外科医学博士学位后进入中国人民解放军海军总医院神经外科从事博士后研究工作。2016 年，她加入厦门大学医学院张杰教授实验室担任助理教授并于 2019 年开始担任副教授。

现阶段，她和团队主要围绕神经退行性疾病和精神疾病的相关机制开展研究工作，包括阿尔茨海默病中单糖能量代谢紊乱与疾病之间的相互关系、下丘脑的能量代谢改变与衰老的相互关系、杏仁核缺失 Menin 与酒精成瘾的关系等。截至目前，她已在 Nature Metabolism、Neuron、Cell Reports、Plos Biology、Biological Psychiatry 等发表论文 15 篇，拥有 1 项专利，曾主持或参与 4 项国家自然科学基金项目。

▲图｜厦门大学医学院神经科学研究所副教授、博士生导师冷历歌（来源：受访者）

揭示 Menin 调控下丘脑功能在衰老中的新机制

衰老是机体生理功能的系统性退化并最终导致生命结束的生理和病理进程。“衰老的发生发展与多种老年退行性疾病，比如我们重点研究的阿尔茨海默病密切相关，因此探索衰老的遗传学机制，寻找干预措施来延缓衰老、减少衰老相关疾病的发生，是我们开展这项研究的初衷。”冷历歌说道。

先前的大量研究发现，下丘脑是调控机体衰老的中枢调节器，其充当“仲裁者”的角色通过神经炎症信号来协调全身系统性衰老进程，并进一步影响与衰老相关的认知功能障碍。

Menin 蛋白

Menin 蛋白由 MEN1 基因编码，主要存在于细胞核中。作为一种支架蛋白 Menin 在细胞生长调节、细胞周期控制、基因组稳定性、骨的发育以及造血等生物学途径中发挥关键作用。研究发现 Menin 是下丘脑神经炎症的一种关键抑制剂，Menin 表达水平随着年龄的增长而逐渐下降。

在这项研究中，他们发现小鼠下丘脑 Menin 蛋白在衰老中表达显著降低，而 Menin 蛋白对 NF-κB 炎症通路有抑制作用，其又在下丘脑腹内侧区有着较高的表达。“基于此，我们猜测下丘脑中的 Menin 蛋白在对抗衰老中可能发挥重要作用。”冷历歌说道。

随后，他们基于小鼠模型开展研究并发现，下丘脑 SF-1 神经元中特异性敲除 Menin 会导致小鼠出现寿命缩短、全身系统性衰老（如骨量、肌肉、尾筋弹性和皮肤厚度的减少等），以及认知功能障碍。“同时，我们还针对下丘脑的 Menin 进行敲降，同样发现小鼠出现了认知功能障碍的表型。”冷历歌说道。

▲图｜下丘脑 Menin 的减少加速全身衰老进程示意（来源：受访者）

“至此，我们发现下丘脑中 Menin 表达的下降可能是衰老的驱动因素，导致机体出现系统性衰老表型和认知功能障碍。”冷历歌指出。接下来，他们对 20 月龄的衰老小鼠下丘脑补充 Menin 蛋白，一个月后发现成功逆转了小鼠的全身系统性衰老表型和认知功能障碍。

除此之外，“我们还发现下丘脑 Menin 蛋白的缺失影响了机体的代谢稳态，并通过表观遗传学调控作用影响了 D-丝氨酸的生成。”冷历歌介绍说，“D-丝氨酸对于神经元突触可塑性以及学习记忆等认知功能方面起着关键作用，我们针对衰老小鼠和神经元 Menin 特异性敲除小鼠通过饮食补充 D-丝氨酸，发现可以显著改善这两种小鼠的认知功能障碍。”

▲图｜Menin 缺乏导致下丘脑 D-丝氨酸合成中断（来源：Plos Biology）

回顾此次研究，冷历歌总结道，“我们首次发现下丘脑 Menin 的表达下降可能是衰老驱动因素，导致机体出现系统性衰老表型和认知功能障碍，其中 Menin 是连接衰老的遗传、炎症和代谢因素的关键蛋白。通过研究我们也得出启示，机体的衰老和身体的代谢稳态密切相关，因此调节机体的代谢平衡至关重要。”

“其实，包括此次的新发现在内，我们围绕 Menin 的研究是一个系列性的工作。”冷历歌说，“我们先前研究发现 Menin 可以通过结合在 p65 的启动子区发挥表观遗传学功能，抑制 NFκB-p65 的转录，从而抑制炎症通路的激活。”

据介绍，2018 年，冷历歌作为第一作者、张杰教授作为通讯作者在 Neuron 发表了题为“Menin Deficiency Leads to Depressive-like Behaviors in Mice by Modulating Astrocyte-Mediated Neuroinflammation”（Menin 缺乏通过调节星形胶质细胞介导的神经炎症导致小鼠抑郁样行为）的研究论文，揭示了 Menin 能够通过抑制 NF-κB-p65 的转录活性抑制炎症通路的激活，从而遏制抑郁的发生。

（来源：Neuron）

谈及下一步的研究动向，冷历歌表示，“我们通过这项研究发现下丘脑的 Menin 蛋可以起到抗衰老的作用，这就表明其有望成为抗衰老的潜在靶点，接下来我们可能会对于 Menin 上游调控通路进行深入探索。”

对于未来的临床应用，在她看来，还有很长的一段路要走。“首先，Menin 上游的机制还不清楚，所以如何能够调控 Menin 还有待进一步明确；其次，如何合理有效的进行给药，以及药物的疗效和安全性等方面如何保证。解决这些未知，需要我们积极开展机制深入探寻以及临床转化工作。”冷历歌说道。