Sci Adv：一种新型的药物组合或有望帮助减少机体非小细胞肺癌的进展

癌症疗法长期以来一直朝着个性化的方向发展，即根据特定的遗传和分子模式来寻找适合患者机体独特肿瘤的药物，其中很多靶向性疗法都是非常有效的，但并不是适用于所有类型的癌症，包括携带LKB1遗传突变的非小细胞肺癌（NSCLCs）。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“HDAC3 is critical in tumor development and therapeutic resistance in Kras-mutant non–small cell lung cancer”的研究报告中，来自Salk研究所等机构的科学家们通过研究发现，FDA批准的药物曲美替尼（trametinib）和恩替诺特（entinostat，目前正在进行相应的临床试验）能够进行串联使用，并在携带LKB1突变的非小细胞肺癌小鼠机体中会促使肿瘤变得更少更小。

研究者Reuben Shaw说道，对于携带LKB1突变的非小细胞肺癌病例而言，标准化的化疗和免疫疗法并不有效，本文研究结果表明，或许有一种方法能利用FDA批准或已经在临床试验中使用的药物来针对这些病例，因为本文研究很容易用于对人类进行临床试验。大约有20%的非小细胞肺癌患者会携带LKB1遗传突变，也就意味着目前市场上并没有针对这种类型癌症患者的有效靶向性疗法，为了开发出一种能靶向作用LKB1突变的疗法，研究人员转向对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）进行研究，其是一种与肿瘤生长和癌症转移相关的特殊蛋白，在实体瘤中具有过量表达的特征。

目前FDA已经批准了多款HDAC抑制剂药物（能安全用于人类）治疗特定形式的人类淋巴瘤，但关于其在实体瘤中发挥疗效的数据以及携带特定遗传突变的肿瘤是否会表现出更高的治疗潜力相关的数据仍然缺乏。基于此前研究人员将LKB1基因与三种依赖HDAC3的HDAC相关联的研究发现，这项研究中，研究人员对非小细胞肺癌小鼠模型机体中的HDAC3进行了一项遗传性分析，结果发现了HDAC3在多种模型中意想不到的关键作用，当确定了HDAC3对于难治疗的LKB1突变肿瘤的生长非常关键后，随后研究人员分析了是否通过药理性地阻断HDAC3就能产生类似的有效效果。

一种新型的药物组合或有望帮助减少机体非小细胞肺癌的进展。

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.add3243.

研究人员对测试两种药物非常好奇，即恩替诺特（在临床试验中能靶向作用HDAC1和HDAC3的HDAC抑制剂）和曲美替尼（一种针对与癌症相关的多种类别酶类的抑制剂）；肿瘤通常会对曲美替尼产生耐受性，但与一种抑制HDAC3下游蛋白的药物共同治疗或许就能帮助降低这种药物耐受性。因为该蛋白依赖于HDAC3，因此研究人员就认为，靶向作用HDAC3的药物（比如恩替诺特）或许就能帮助管理癌细胞对曲美替尼的耐受性。当利用不同的疗法策略治疗携带LKB1突变肺癌的小鼠42天后，研究者发现，相比未治疗的小鼠而言，给予恩替诺特和曲美替尼治疗的小鼠机体中肿瘤的体积减少了79%，肿瘤数量减少了63%；此外研究人员还证实，当肿瘤对曲美替尼产生一定的耐受性后，恩替诺特或许就是一种可行的治疗策略。

研究者Eichner说道，我们认为，整个HDAC酶类或许直接与LKB1突变的肺癌的原因相关，但我们并不知道HDAC3在肺部肿瘤生长过程中的特殊角色，如今我们通过研究发现，HDAC3对于肺癌非常必要，而且其也是疗法耐受性中的一个可药物靶向作用的弱点；这些研究发现或有望帮助研究人员进行临床试验在人类机体中来测试这种新型的策略，因为目前恩替诺特已经正在进行相关的临床试验，且曲美替尼已经获得了FDA的批准；更为重要的是，研究者认为，这一研究发现或许对于人类非小细胞肺癌以外的癌症具有一定的变革意义，其或有望应用于人类的淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌等癌症类型。

综上，本文研究结果表明，药物曲美替尼和恩替诺特的组合性治疗或许有望在KRAS/LKB1的遗传工程化小鼠模型中又发出潜在的治疗潜力和效力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

LILLIAN J. EICHNER,STEPHANIE D. CURTIS,SONJA N. BRUN,et al. HDAC3 is critical in tumor development and therapeutic resistance in Kras-mutant non–small cell lung cancer, Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.add3243.