澳门大学的研究者们揭示了雷公藤红素通过抑制热休克蛋白90β减轻小鼠丙型肝炎病毒感染

丙型肝炎病毒（HCV）感染了约1%的世界人口，其中20%-30%会导致终末期肝病，包括肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。直接作用抗病毒（DAAs）为HCV治疗带来了一种新的模式，它显著改善了所有基因型的持续病毒反应（SVR）。尽管最近在DAA治疗HCV方面取得了成功，但与HCV相关的慢性HCC发病率仍在上升。

HCV复制依赖于内部核糖体进入位点（IRES）启动的翻译，而不是宿主基因利用的帽依赖性翻译。因此，靶向在HCV相关HCC患者中高度表达并积极参与HCV复制周期的宿主因子可能是治疗HCV阳性HCC患者的一种有前途的替代策略。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01067-w

近日，来自澳门大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“Celastrol attenuates hepatitis C virus translation and inflammatory response in mice by suppressing heat shock protein 90β”的文章，该研究揭示了HSP90β在控制HCV IRES介导的翻译和肝脏炎症中的基本作用，以及雷公藤红素作为一种新的HCV翻译和相关炎症的抑制剂，通过特异性靶向HSP90β，可作为治疗HSP90β阳性HCV相关HCC的先导。

HCV感染是引发持续肝脏炎症反应的主要因素之一，从而引发肝细胞癌（HCC），但直接作用抗病毒药物（DAAs）对抑制HCC的发展无效。热休克蛋白90 kDa（HSP90）在不同类型的癌症中高度丰富，尤其控制蛋白质翻译、内质网应激和病毒复制。

在本研究中，研究者研究了HSP90亚型和炎症反应标志物NLRP3在不同类型HCC患者中的表达水平之间的相关性，以及天然产物雷公藤红素在体内抑制HCV翻译和相关炎症反应中的作用。研究发现，在HCV阳性HCC患者的肝组织中，HSP90β亚型的表达水平与NLRP3的表达水平相关，但在乙型肝炎病毒相关的HCC或肝硬化患者中不相关。研究者证明雷公藤红素（3，10，30μM）剂量依赖性地抑制HSP90α和HSP90β的ATP酶活性，而其抗HCV活性依赖于HSP90βATP酶袋中的Ala47残基。

雷公藤红素（200 nM）通过破坏HSP90β和4EBP1之间的联系，在最初的步骤停止了HCV内部核糖体进入位点（IRES）介导的翻译。雷公藤红素对HCV RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）触发的炎症反应的抑制活性也依赖于HSP90β的Ala47残基。在小鼠中静脉注射表达HCV NS5B的腺病毒（pAde-NS5B）诱导了严重的肝脏炎症反应，其特征是免疫细胞的浸润和Nlrp3的肝脏表达水平显著增加，而雷公藤红素预处理（0.2，0.5 mg/kg，i.p.）可剂量依赖性地改善这种反应。

雷公藤红素依赖HSP90β抑制HCV NS5B诱导的体内炎症反应。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01067-w

综上所述，雷公藤红素是一种潜在的新型强效HSP90抑制剂，可显著抑制体内HCV基因型1b RNA和HCV RdRp引发的炎症反应的IRES依赖性翻译。HSP90β和NLRP3的表达水平之间的显著相关性也表明，雷公藤红素可以作为HCV阳性HCC患者的治疗剂，尤其是针对HSP90β高表达的HCC患者。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shao-ru Chen et al. Celastrol attenuates hepatitis C virus translation and inflammatory response in mice by suppressing heat shock protein 90β. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 7. doi: 10.1038/s41401-023-01067-w.