上海药物研究所冷颖团队:TGR5激动剂在体外通过cAMP/PKA/c-FLIP/JNK信号通路抑制IEC凋亡的新机制

  • 2023-04-26 18:00:25 健康一线
  • 陈更
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溃疡性结肠炎(UC)是一种炎症性肠病(IBD),影响结肠,涉及粘膜和粘膜下层。尽管UC的确切病因仍相对未知,但肠上皮屏障的破坏已被证明在UC的过程中起着关键作用。肠上皮稳态的破坏,表现为UC患者和小鼠结肠炎激活的肠道炎症区域的肠上皮细胞(IEC)凋亡增加,与肠上皮屏障缺陷密切相关。

IEC细胞凋亡发生在UC的早期,过度的IEC细胞凋亡破坏上皮防御系统,促进管腔抗原的侵袭,引发炎症级联反应并推动疾病进展。对炎症刺激的细胞凋亡途径异常激活参与了UC病理。因此,鉴定保护结肠上皮细胞免于凋亡和恢复肠道屏障完整性的药物可能有助于控制疾病发作,并为UC的治疗提供宝贵的策略。

上海药物研究所冷颖团队:TGR5激动剂在体外通过cAMP/PKA/c-FLIP/JNK信号通路抑制IEC凋亡的新机制

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-023-01081-y

近日,来自上海药物研究所的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“TGR5 agonist inhibits intestinal epithelial cell apoptosis via cAMP/PKA/c-FLIP/JNK signaling pathway and ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis”的文章,该研究证明了TGR5激动剂在体外通过cAMP/PKA/c-FLIP/JNK信号通路抑制IEC凋亡的新机制,并强调了TGR5激动剂作为一种新的治疗策略在UC治疗中的价值。

肠上皮细胞(IEC)过度凋亡是上皮稳态紊乱的重要原因,导致溃疡性结肠炎(UC)的发病机制。TGR5在IEC细胞凋亡中的调节及其潜在的分子机制尚不清楚,也缺乏选择性TGR5激动剂治疗UC的直接证据。

在此,研究者合成了一种在肠道中高分布的强效选择性TGR5激动剂OM8,并研究了其对IEC细胞凋亡和UC治疗的影响。研究发现OM8有效激活hTGR5和mTGR5。口服给药后,大量OM8维持在肠道中,对血液的吸收非常低。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠中,口服OM8减轻了结肠炎体育bd、病理变化和紧密连接蛋白表达受损。除了增强肠干细胞(ISC)的增殖和分化外,OM8给药还显著降低了结肠炎小鼠结肠上皮细胞的凋亡率。在体外HT-29和Caco-2细胞中进一步证明了OM8对IEC凋亡的直接抑制作用。

在HT-29细胞中,研究者证明沉默TGR5、抑制腺苷酸环化酶或蛋白激酶A(PKA)都阻断了OM8诱导的JNK磷酸化的抑制,从而消除了其对TNF-α诱导的细胞凋亡的拮抗作用,表明OM8对IEC细胞凋亡的抑制是通过激活TGR5和cAMP/PKA信号通路介导的。进一步的研究表明,OM8在HT-29细胞中以TGR5依赖的方式上调细胞FLICE抑制蛋白(c-FLIP)的表达。c-FLIP的敲除阻断了OM8对TNF-α诱导的JNK磷酸化和凋亡的抑制,表明c-FLIP对于OM8对OM8诱导的IEC凋亡的抑制是必不可少的。

上海药物研究所冷颖团队:TGR5激动剂在体外通过cAMP/PKA/c-FLIP/JNK信号通路抑制IEC凋亡的新机制

TGR5激动剂抑制肠上皮细胞凋亡和改善溃疡性结肠炎的机制

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-023-01081-y

综上所述,该研究发现TGR5激动剂OM8可以以TGR5依赖的方式直接抑制TNF-α诱导的IEC凋亡,并确定了TGR5激活通过cAMP/PKA/c-FLIP/JNK信号通路抑制IEC凋亡的新机制。这些发现揭示了TGR5激动剂在体外直接抑制IEC凋亡的未被认识的机制,并强调了其作为UC治疗新策略的价值。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Wen-ji Yang et al. TGR5 agonist inhibits intestinal epithelial cell apoptosis via cAMP/PKA/c-FLIP/JNK signaling pathway and ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 30. doi: 10.1038/s41401-023-01081-y.

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