Cell Death Differ.：科学家们揭示了TFAP4在淋巴肿瘤发生中的机制

癌基因c-MYC在约70%的人类癌症中异常高表达，如伯基特淋巴瘤（BL）。由于BL和其他淋巴系统恶性肿瘤的发展需要额外的遗传或表观遗传学畸变，这些畸变与失调的c-MYC表达协同作用，研究者之前在体内进行无偏见的全基因组功能性遗传筛选，确定转录因子TFAP4（也称为AP-4）是最热门的基因之一。

TFAP4是一种碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链转录因子，Tfap4的表达本身受到c-MYC的直接调控。TFAP4通过与c-MYC的功能相互作用，包括与相同的基因启动子元件的结合，有助于几种c-MYC调节的细胞过程。

值得注意的是，TFAP4通过结合和调节相同的基因启动子，在感染性攻击后维持生发中心B细胞中c-MYC驱动的增殖和成熟信号至关重要。因此，TFAP4是一种重要的转录因子，作用于c-MYC的下游和/或与c-MYC平行，调节成熟B淋巴细胞的增殖和Ig类转换。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-023-01145-w

近日，来自沃尔特和伊丽莎.霍尔医学研究所的研究者们在Cell Death Differ.杂志上发表了题为“Deletion of the transcriptional regulator TFAP4 accelerates c-MYC-driven lymphomagenesis”的文章，该研究发现TFAP4的缺失导致B细胞早期发育过程中分化受阻，从而加速c-MYC驱动的淋巴瘤发展。

许多淋巴系统恶性肿瘤是由c-MYC表达失调与其他遗传病变共同作用引起的。虽然已经发现了许多这种协同遗传病变，并对其功能进行了表征，但主要患者样本的DNA序列数据表明，还存在更多的协同遗传病变。

然而，他们对c-MYC驱动的淋巴瘤的贡献的性质尚未得到研究。在先前的全基因组CRISPR敲除体内原代细胞筛选中，研究者确定TFAP4是c-MYC驱动的淋巴瘤发展的有效抑制剂。Eµ-MYC转基因造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中TFAP4的CRISPR缺失，以及将这些操纵的HSPCs移植到致命辐照的动物中，显著加速了cMYC驱动的淋巴瘤的发展。

有趣的是，TFAP4缺陷型Eµ-MYC淋巴瘤都发生在B细胞发育的前B细胞阶段。这一观察结果促使研究者对移植有Eµ-MYC/Cas9 HSPCs的白血病前期小鼠的前B细胞的转录谱进行表征，这些HSPCs已用靶向TFAP4的sgRNA转导。该分析显示，TFAP4缺失降低了B细胞分化的几种主要调节因子的表达，如Spi1、SpiB和Pax5，它们是TFAP4和MYC的直接靶基因。

Tfap4的缺失加速了c-MYC驱动的淋巴结肿瘤

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-023-01145-w

综上所述，在c-MYC驱动的血癌中恢复TFAP4的表达，可能不是通过杀死肿瘤细胞，而是通过诱导自我更新的前B淋巴瘤细胞库正常分化为增殖性较低的未成熟/成熟B细胞来改善疾病进展，尽管前提是这些细胞依赖于TFAP4持续缺失来维持淋巴瘤，而不仅仅是淋巴瘤的发展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Margaret A. Potts et al. Deletion of the transcriptional regulator TFAP4 accelerates c-MYC-driven lymphomagenesis. Cell Death Differ. 2023 Mar 9. doi: 10.1038/s41418-023-01145-w.