Nature：揭示靶向TCL1A有望阻止血癌产生

在一项新的研究中，来自美国范德堡大学和斯坦福大学等研究机构的研究人员确定了一种测量造血干细胞癌前克隆生长速度的新方法，这有朝一日可能帮助医生降低患者的血癌风险。这种称为PACER的技术确定了一个基因，该基因一旦被激活就会驱动克隆扩增（clonal expansion）。他们的发现表面靶向这个称为TCL1A的基因的药物可能能够抑制克隆生长和相关癌症。相关研究结果于2023年4月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis”。

论文共同通讯作者、范德堡大学医学中心的Alexander Bick博士说，“我们认为TCL1A是预防血癌的一种新的重要药物靶标。”另一名论文共同通讯作者为斯坦福大学的Siddhartha Jaiswal博士。

超过10%的老年人在造血干细胞中发生体细胞（非遗传性）突变，这些突变可能引发异常细胞的爆炸性克隆扩张，从而增加血癌和心血管疾病的风险。

自2020年来到范德堡大学医学中心以来，Bick已经发表了30多篇科学论文，揭示了克隆生长（造血）的奥秘。

随着年龄的增长，体内细胞在分裂时会获得突变。这些突变中的大多数是无害的“乘客”突变。但有时，发生的突变会推动克隆扩增并最终导致癌症。

在这项新的研究之前，科学家们通过比较相隔几十年的血液样本来测量克隆生长速率。在这项新的研究中，Bick和他的同事们想出了一种方法，通过计算乘客突变的数量，确定单个时间点的克隆生长速率。

Bick说，“你可以把乘客突变想象成树上的年轮。一棵树的年轮越多，它就越老。如果我们知道克隆的年龄（它出生多久了）和大小（它所占血液的百分比），我们就可以估计出它的生长速率。”

这种用于确定“乘客近似克隆扩增率（passenger-approximated clonal expansion rate）”的PACER技术应用于5000多名在造血干细胞中获得特定的与癌症相关的驱动突变的人身上，这些人存在“未定潜能克隆造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）”，但他们并没有患上血癌。

PACER估计克隆扩增率。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05806-1。

这些作者利用全基因组关联研究，寻找与不同克隆生长速率相关的基因变异。令他们吃惊的是，他们发现作为一个以前与造血干细胞生物学不存在关联的基因，TCL1A在被激活时是克隆扩增的主要驱动力。

这些作者还发现TCL1A启动子---通常启动该基因转录（从而激活）的DNA区域---的一种常见遗传变异与较慢的克隆扩增率和CHIP（血癌产生的第二步）中几种驱动突变的发生率明显下降有关。

实验研究表明，这种遗传变异抑制了TCL1A基因激活。Bick说，“有些人携带的突变阻止了TCL1A的开启，这使得他们既能避免更快的克隆生长，又能避免血癌。这就是该基因作为一种潜在的药物靶标如此有趣的原因。”

他补充说，这项研究正在继续，希望能确定与其他组织和血液中的癌前生长相关的其他重要途径。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Joshua S. Weinstock et al. Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05806-1.