OPEB-01研究凸显三联疗法探索前景

对于铂敏感复发（PSR）卵巢癌而言，采用优化的维持治疗方案，尽可能推迟复发，是延长患者生存的有效策略。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）创新研发及涌现革新了卵巢癌患者的治疗格局。而随着临床探索的深入开展及诊疗需求的持续提升，基于不同患者分层的精细化管理，以进一步改善患者预后是当前研究领域关注的热点。近来，研究者聚焦BRCAwt PSR卵巢癌，更新了一项奥拉帕利联合抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的三联维持治疗新研究——OPEB-01研究，为这部分人群的治疗带来了更多借鉴和启示。本文中，中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授在回顾既往数据及指南推荐的基础上，对OPEB-01研究进行了介绍。

立足指南推荐，梳理奥拉帕利治疗PSR卵巢癌循证证据

卵巢癌是致死性最高的女性生殖系统恶性肿瘤。虽然大多数卵巢癌患者对含铂化疗敏感，在初始治疗后可获得临床缓解，但仍有约70%的患者在3年内即复发[1]，即便再次化疗，患者也会反复经历复发或进展，无铂间期不断缩短。PSR卵巢癌患者的系统性治疗首选以铂类为基础的联合化疗或联合贝伐珠单抗，再予以维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发风险。

PARPi是卵巢癌诊治领域的里程碑式靶向药物，开启了卵巢癌维持治疗模式新时代。对于BRCA突变（BRCAm）PSR卵巢癌，PARPi的显著获益已明确；而对于BRCA野生型（BRCAwt）PSR卵巢癌，不同PARPi表现并不同。在2023 NCCN卵巢癌指南中，推荐奥拉帕利可用于所有 PSR卵巢癌患者（包括BRCAm和BRCAwt）的维持治疗，尼拉帕利可用于有害或疑似有害gBRCAm患者，卢卡帕利可用于有害或疑似有害BRCAm患者（图1）[2]。逸仙妇瘤也紧跟指南，在2023年度推荐中做出了相应更新（图2）[3]。

NCCN指南推荐源于多项临床研究的证据支持，其中和奥拉帕利相关的证据如下：

SOLO2研究：

奥拉帕利单药维持治疗BRCAm PSR卵巢癌

SOLO-2研究[4-6]是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，旨在评估奥拉帕利维持治疗gBRCAm铂敏感复发卵巢癌患者的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利维持治疗降低70%的疾病进展或死亡风险（中位PFS：19.1m vs 5.5m；HR=0.30，95%CI 0.22~0.41）。最终OS结果显示：即使安慰剂组38%的患者出现了交叉治疗，奥拉帕利维持治疗仍可延长中位OS 12.9个月，降低死亡风险26%（中位OS：51.7个月vs 38.8个月；HR=0.74，95%CI 0.54~1.00）。校正安慰剂组交叉用药后，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS分别为51.7个月和35.4个月（HR=0.56，95%CI 0.35～0.97），奥拉帕利降低死亡风险44%。

OPINION研究：

奥拉帕利单药维持治疗非gBRCAm PSR卵巢癌

OPINION研究[7,8]是一项针对既往接受过二线及以上含铂方案治疗的非gBRCAm PSR卵巢癌患者采用奥拉帕利单药维持治疗的单臂、Ⅲb期临床研究。结果显示，奥拉帕利治疗非gBRCAm铂敏感复发人群中位PFS为9.2(95% CI 7.6-10.9)个月，6个月和12个月无进展的患者百分比分别为 65.6%和 37.0%。最终OS结果显示，奥拉帕利组中位OS达32.7个月（95%CI 29.5~35.3）；24个月和30个月的Kaplan-Meier OS率分别为65.8%和54.9%。

L-MOCA研究：

奥拉帕利单药维持治疗PSR卵巢癌（亚洲人群）

L-MOCA研究[9,10]是一项针对亚洲人群的开放、单臂、多中心研究，评估奥拉帕利片剂作为单药维持治疗PSR卵巢癌的临床疗效和安全性。结果显示，奥拉帕利治疗PSR卵巢癌全人群的中位PFS为16.1个月（95%CI 13.3~18.3）；奥拉帕利治疗BRCAm患者中位PFS达21.2个月（95%CI 16.4~24.9），奥拉帕利治疗BRCAwt患者中位PFS也达到了11个月（95%CI 8.3~15.8）。同时L-MOCA研究2022年最新公布的探索性分析结果对PARPi的用药时机带来了启示：对于PSR患者来说，越早接受维持治疗，PFS获益就越显著，无论BRCA突变状态如何。不论基因状态如何，奥拉帕利用于既往接受2线化疗的PSR卵巢癌患者的获益优于大于等于3线化疗的患者。其中既往接受过 2 线化疗的BRCAwt患者中位PFS可达14.1个月（95%CI 8.345~19.285）。目前L-MOCA研究的OS尚未成熟，期待OS数据的进一步公布。

结合前沿资讯，解读PARPi治疗BRCAwt PSR卵巢癌新启示

以上回溯梳理了奥拉帕利治疗PSR卵巢癌的循证证据，可以看到奥拉帕利能显著改善PSR卵巢癌的PFS和gBRCAm患者的OS，延缓复发，但针对BRCAwt人群，获益仍然有限，存在未被满足的临床需求。近年来，研究者聚焦BRCAwt PSR卵巢癌，更新了一项奥拉帕利、贝伐珠单抗和帕博利珠单抗三联维持治疗的临床试验（OPEB-01研究），这项研究将带来什么新启示呢？

OPEB-01研究报道

三联维持治疗有效且安全性可控

OPEB-01研究是一项多中心、单臂、Ⅱ期研究，共纳入了44例非BRCA 1/2突变的PSR上皮性卵巢癌患者，这些患者在二线铂类化疗后完全或部分缓解，应用三联疗法（奥拉帕利+贝伐珠单抗+帕博利珠单抗）一直维持到疾病进展或不可接受的毒性。主要研究终点是治疗开始后6个月的PFS率。次要研究终点是PFS、总生存和安全性。转化研究终点包括关于生存结局的生物标记物评估。

纳入的患者年龄中位数61岁，大多数为高级别浆液性癌（93.2%），75%的患者二线化疗评效为部分缓解。54.6%的患者为HRD阳性（基因组不稳定性评分大于等于42），63.6%的患者为PD-L1阳性肿瘤（CPS大于等于1）。

研究结果显示，患者6个月的PFS率为88.6% (95%CI，75.4～96.2)，中位PFS尚未达到。在安全性方面，最常见的3级治疗相关不良事件（AE）是贫血（20.5%）和中性粒细胞减少症（6.8%），无4级AE。探索性分析表明，无论HRD状态如何，患者接受三联维持治疗均有显著获益。对治疗前组织样本的分子亚型的分析显示，与PD-L1 CPS小于1的患者相比，PD-L1 CPS大于等于1者PFS显著改善（P=0.032）；与间叶亚型患者相比，非间叶亚型患者PFS更优（P=0.0023）。

OPEB-01研究是非BRCAm铂敏感复发性卵巢癌三联维持治疗的首次报道。结果表明，三联维持疗法是有效的且安全性可控。

三联疗法获益或许更优，未来可期

针对非BRCAm PSR卵巢癌，PARPi单药维持治疗可带来显著PFS获益，那么其联合抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂是否能进一步带来新突破？尤其是实现OS的显著获益？

PARPi的治疗机制为抑制损伤的基因修复，进而导致细胞凋亡；抗血管生成药物的治疗机制为靶向结合VEGF，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤；免疫检查点抑制剂的治疗机制为阻断PD-L1与PD-1的结合，对抗肿瘤的免疫规避战术，释放出对免疫反应的抑制。针对这些抗肿瘤机制药物的协同疗效已有较多研究开展，且获得了积极结果。Ⅲ期DUO-O研究也证明了将PARP抑制剂与抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂相结合的巨大潜力，使用含铂化疗+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗诱导治疗后，继续予以奥拉帕利+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗一线维持治疗可显著改善非tBRCAm晚期卵巢癌的PFS。此外，针对新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌的Ⅲ期DUO-E试验中，免疫疗法可以显著延缓子宫内膜癌患者的疾病进展，加入PARPi奥拉帕利可以进一步提高疗效。

可以看到，PARPi+抗血管生成药物+免疫检查点抑制剂的联合疗法是具有前景的策略。OPEB-01研究初步验证了非BRCAm PSR卵巢癌应用奥拉帕利、贝伐珠单抗和帕博利珠单抗三联维持治疗的疗效与安全性，证实了三联方案的可行性。期待研究者们进一步开展三联维持方案对比单药维持方案的Ⅲ期临床研究，为非BRCAm PSR卵巢癌探索出找获益更优的策略。

小结

随着临床研究的深入开展，即使是对于BRCAwt PSR卵巢癌患者，PARPi也是指南推荐的维持治疗方案。但关于方案的选择、药物的选择仍有很多探索空间，研究者们不断在如何为患者制定兼顾疗效与安全性的精细化治疗管理方案方面深耕。相信随着更多研究结果的公布，未来BRCAwt PSR卵巢癌能有更优的治疗策略，持续改善患者的预后。

参考文献：略

文章来源：中国医学论坛报今日肿瘤