胎儿生长受限的病因、诊断、监测和治疗

胎儿生长受限（FGR）也称宫内生长受限，是产科常见的妊娠并发症之一，其发病涉及多病因、多因素，是胎儿窘迫、死胎、死产等不良妊娠结局的重要原因，还可能会对其远期的生长发育带来不良影响，且目前尚无有效干预措施。因此，产科医师应加强妊娠期管理，甄别胎儿生长受限的可能病因，合理利用现有各种监测手段，综合评估胎儿宫内状况，选择合适的治疗干预方法，改善预后。本期【妇产医典·安利YOU】对胎儿生长受限的病因、诊断、监测和治疗等进行介绍。

一、定义

FGR是一种妊娠病理状态，指胎儿生长未达到其应有的遗传生长潜能，是产科常见的妊娠并发症之一。在高收入国家，FGR发病率在妊娠妇女中大约为3%~9%，在中低收入国家，FGR的发病率可达9.3%~34.2%，我国FGR发病率约为6.39%~8.77%。

二、病因

胎儿生长受限通常是母亲、胎盘、胎儿和遗传等因素共同作用的结果。

1、母体因素

母体因素占FGR病因的25%~30%。

（1）感染因素

胎儿宫内感染引起的FGR发生率为5%~10%，以疟原虫感染、巨细胞病毒（CMV）、风疹病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒及梅毒螺旋体感染为主。

（2）营养因素

40%的低出生体重儿与孕前慢性营养不良有关，可导致出生后第1年婴儿的死亡率增加400%。

（3）环境因素

某些抗肿瘤药物（如环磷酰胺）、抗癫痫药物（如丙戊酸）和抗血栓药物（如华法林）的使用与胎儿发生FGR的风险及致畸率增加有关。母体吸烟、酗酒、吸毒、暴露于电离辐射、放射线接触史或孕妇居住在高海拔地区等都与FGR的发病相关。

（4）母体自身特征

孕妇年龄过大或过小（小于16岁或大于35岁）、种族或民族（如亚非地区一些种族）、较低的社会经济地位和生活条件在发展中国家、营养状况差、孕前体重偏低、孕期体重增加不良、母亲身体素质、压力水平和抑郁等都与FGR有关。

妊娠期高血压疾病、子痫前期、妊娠期糖尿病、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、妊娠期贫血、子痫前期、肝内胆汁淤积、高同型半胱氨酸血症等妊娠并发症、合并症也与FGR有关。

还有一些遗传基因如肿瘤坏死因子（TNF）-αG-308A基因多态性、超氧化物歧化酶3ALa40Thr基因多态性、血栓亲和基因等异常与FGR有关。

2、胎儿因素

（1）遗传学异常

FGR病因中，胎儿染色体异常占15%~20%，以三倍体和非整倍体多见，13、18和21号染色体三体畸形最常见，至少有50%的13、21或18-三体综合征合并FGR，尤其是早期FGR。此外，还有一些基因如矮小同源盒（SHOX）基因的缺失、IGF1受体（IGF-1R）基因突变也与FGR有关。

（2）发育异常

许多类型的结构畸形（但无染色体或基因异常）发生FGR的风险也增加，如结构或功能异常性心脏病、无脑儿和脊柱裂等。腹裂是另一种常见的与FGR相关的畸形，在多达25%的腹裂病例中存在FGR。

（3）双胎妊娠/多胎妊娠

双胎妊娠发生FGR的风险达25%，三胎妊娠和四胎妊娠发生FGR的风险高达60%。且单绒毛膜双胎妊娠发生FGR的概率约为双绒毛膜双胎妊娠的2倍，多为选择性胎儿生长受限。

（4）其他

胎儿的生长依赖于多种激素，包括胰岛素、甲状腺素、肾上腺激素和垂体激素等，它们促进胎儿生长发育，这些激素水平异常都会导致FGR，如胎儿胰腺发育不全、胎儿甲状腺功能减退等。

3、脐带、胎盘因素

脐带过细、脐带扭转、脐带过度缠绕及单脐动脉、脐带血栓、脐带帆状附着、边缘脐带插入等脐带异常，均可能引起母胎循环障碍，与FGR的发生直接或间接相关。

胎盘功能异常导致的胎盘灌注不良是FGR最常见的病因，胎盘植入和附着结构的异常也可能是FGR的病因。胎盘发育障碍如胎盘发育过小、过厚及轮状胎盘、双叶胎盘、胎盘血管瘤、绒毛血管瘤等结构异常，或胎盘功能不全、胎盘早剥、胎盘梗死等都可导致FGR，甚至死胎。另外，一些胎盘基因如同源盒基因、丝氨酸肽酶抑制剂A分支3基因、Cullin基因、StorkheadBox1基因、核副斑纹组装转录基因1、线粒体DNA以及IGF-1、IGF-2基因等与胎盘性疾病和FGR有关。

三、诊断

1、核实孕周

准确核实孕周，评估胎龄是正确诊断FGR的前提。可根据月经史、排卵日期、同房日期、孕吐开始时间、胎动日期、子宫底高度以及早中期彩超检查结果等信息准确核实孕周。

2、绘制妊娠图

绘制妊娠图是临床筛选FGR的常用手段。确定胎龄后，连续监测孕妇体重，测量记录宫高并绘制妊娠图，可简便、连续、直观地评估胎儿生长状况，及时发现胎儿发育异常，提示小于胎龄儿（SGA）发生时，可联合超声等检查可进一步诊断FGR。

3、超声评估

中华医学会妇产科学分会和中华医学会围产医学分会的专家共识采用估计胎儿体重（EFW）和腹围（AC）两个指标。

小于胎龄儿（SGA）是指EFW或AC小于相同胎龄的第10百分位的胎儿，满足其中1个即可诊断。

FGR为SGA的病理状态，受母体、胎儿、胎盘等多种病理因素影响，胎儿生长未达到其生长潜能，其围产期不良结局和远期预后风险均增加。临床上很难将具有生长潜能但生长缓慢的小胎儿与由于某些病理因素而未达到生长潜能的胎儿区别开来。

对FGR的诊断，除胎儿大小外，还要动态评估胎儿的生长速率，为降低FGR诊断的假阳性率，建议两次测量的间隔时间至少为2~3周。EFW或AC小于相同胎龄的第3百分位，或伴有血流异常的胎儿，可定义为严重FGR，其围产儿预后通常更差。

FGR分为早发型和晚发型，小于32周诊断者为早发型，约占30%；大于等于32周诊断者为晚发型，约占70%。与晚发型FGR胎儿相比，早发型FGR胎儿预后明显较差，更应引起临床医生的重视。

四、孕期监测

诊断FGR后，应及时评估胎儿宫内状况以作出适宜分娩决策。监测方法主要包括计数胎动、胎心监护、生物物理评分、超声监测和血清标志物监测等。其中，超声检测是公认最理想的手段，可以监测胎儿生长趋势、血流改变和羊水量变化等。

（1）计数胎动

胎动是胎儿存活的表现，胎动过频、过缓或节律异常均与不良围产期结局有一定关联。相关研究表明，采用胎动计数监测手段能够降低胎儿死亡率。当FGR孕妇自数胎动异常时，应及时告知医生进一步评估。

（2）耻骨-宫底高度（SFH）

SFH即孕妇耻骨联合中点到子宫底的距离，临床上通过动态监测SFH的变化来推测胎儿的大小及增长速度。缺点是容易受到孕妇腹壁脂肪、羊水量、合并子宫肌瘤等多种因素的影响，对识别FGR并不敏感，不可作为独立的筛查指标。目前，这种基本测量手段在一些超声检查不能普及的偏远地区仍具有一定的应用价值。

（3）胎儿生物物理评分（BPP）

对指导临床决策有一定作用。

传统BPP：包括胎儿呼吸运动、胎动、胎儿肌张力及羊水量等指标，通过综合评分来评估胎儿是否有急、慢性缺氧。每项指标2分，总分大于等于8分表示胎儿宫内情况良好。缺点是检测较费时，且易受主观因素影响，不推荐将BPP用于＜32周的FGR胎儿监测。

改良生物物理评分（mBPP）：包括代表急性氧合指标（NST）和代表长期氧合指标［羊水深度（AFV）］2项指标。NST无反应和（或）最大羊水池垂直深度小于2cm时，mBPP为异常。研究显示，mBPP与传统BPP检测对FGR孕妇1周内发生死胎的预测效率一致，但较传统BPP实用性更强。

（4）电子胎心监护

在FGR中，胎儿心率短变异是判断胎儿宫内健康状况最有效的指标之一。FGR属于高危妊娠，一般可从妊娠32~34周开始行NST，若病情需要也可早于32周开始监护，并根据FGR的严重程度、胎动、羊水量及脐动脉血流频谱决定监护频次。羊水量及脐血流多普勒正常的FGR孕妇，每周行1~2次胎心监护；若羊水量减少或多普勒血流出现异常，则要增加监护频次。FGR胎儿的胎盘储备功能减低，对缺氧的耐受性较差，对于可疑胎心监护，不建议产前行OCT试验，而是要结合超声多普勒血流检测和胎儿生物物理评分等其他方法来判断胎儿宫内状况，决定后续的处理方案。

（5）超声监测

胎儿生长发育参数：双顶径、头围、腹围及股骨长是常用的监测胎儿生长发育的参数，目前多用HadlockC公式预测胎儿体重，AC及EFW是诊断FGR的主要参数。

多普勒血流监测：脐动脉、胎儿大脑中动脉和静脉导管等血管的血流动力学参数是常用的检测指标，用来协助判断胎儿宫内有无缺血、缺氧及其严重程度，有利于终止妊娠时机的选择。

羊水量变化：在FGR动态超声监测的过程中，羊水量的变化意义重大。排除胎膜早破及胎儿畸形，FGR胎儿在动态超声监测过程中发现羊水量逐渐减少，常提示FGR胎儿宫内生长环境不良，器官功能受累。

羊水过少可致胎儿宫内活动空间受限，呼吸运动受抑制，当EFW低于相应胎龄第3百分位数时，羊水过少与不良妊娠结局相关。因此，FGR合并羊水过少需要积极处理。

（6）生物学指标

孕妇血清促孕激素3（PTX3）是一个有前途的标记物，可应用于FGR胎儿与正常SGA胎儿的区分。

胎盘生长因子（PLGF）水平监测结果可间接评估胎盘功能状态和胎儿宫内生长发育的状况，值得在临床上推广与应用。

妊娠相关蛋白A（PARP-A）水平下降与FGR呈负相关，结合其他血清学指标如胎盘蛋白13（PP13），能够进一步提高FGR预测的敏感性。

孕中期人绒毛膜促性腺激素（HCG）结合多参数（AFP筛查、子宫动脉多普勒和胎盘形态）可为预测严重胎盘功能不全和妊娠并发症提供参考依据。

内皮生长因子（VEGF）低水平与FGR的发生可能存在一定关系。

（7）其他监测

如磁共振胎盘状态检查、产后有关胎盘的生物学及病理检测等。

五、治疗

1、一般治疗

休息（左侧卧位）、加强营养、吸氧、补充微量元素、扩容、避免吸烟与被动吸烟等。

2、改善胎盘血液循环

硝酸盐补充剂：一氧化氮（NO）能降低血管收缩效应，从而促进血管扩张和血液流动，在正常妊娠中对维持低阻/高流量的子宫胎盘血流起重要作用。L-精氨酸是孕妇的营养必需氨基酸，也是一氧化氮的直接前体。除了L-精氨酸通过NOS产生内源性NO外，还可以通过“替代性NO途径”从膳食硝酸盐中获得大量NO。饮食中绿叶的蔬菜和甜菜根富含硝酸盐。孕妇的饮食中添加L-精氨酸或L-瓜氨酸补充剂，将增强胎盘血管发育并改善出生结局。

低分子肝素：可以有效降低血流阻力，改善胎盘血供，从而促进胎儿生长。

硫酸镁：镁离子可降低平滑肌细胞钙离子水平，从而改善胎盘血流灌注，扩张子宫动脉及脐血管，降低胎盘循环阻力，增加胎盘血流量，刺激血管内皮细胞合成前列环素，提高孕妇和胎儿血红蛋白的亲和力，有利于胎儿生长发育。

舒喘灵（沙丁胺醇）：可以扩张血管，松弛子宫体与子宫颈平滑肌，改善胎盘供血，适用于妊高征、妊娠合并慢性肾炎等患者。

小剂量阿司匹林合双嘧达莫：起协同作用，在扩张血管改善胎盘血液循环的同时，对抗血小板聚集、改善血液循环。

中医中药：如活血化瘀、补肾益气等中医药治疗，可通过多靶点、多种作用途径，改善胎盘血流、促进骨骼发育、使胎儿体质量增加等。

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