中山大学黎孟枫/蔡俊超等发现ATF4在成体造血干细胞的关键作用

2021-12-29 14:11:38
李明朝
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由于衰老相关的造血干细胞 (HSC) 特征改变，造血干细胞 (HSC) 的衰老直接导致造血和免疫系统功能障碍。然而，成人 HSC 的功能如何在衰老过程中受到调节，从而可能发生相关的病理异常，但仍不完全清楚。

2021年12月22日，中山大学黎孟枫，蔡俊超及Sun Yan共同通讯在Science Advances在线发表题为“Loss of ATF4 leads to functional aging-like attrition of adult hematopoietic stem cells”的研究论文，该研究发现ATF4 缺乏通过细胞自主机制引起具有多方面老化样表型的严重 HSC 缺陷。 ATF4 缺失导致 HSC 扩张并伴有功能性磨损，其特征是再生和自我更新能力缺陷以及骨髓偏倚。此外，ATF4^/HSC 缺陷与靶向 HIF1α 的线粒体 ROS 产生增加有关。此外，在 MLL-AF9 诱导的白血病模型中，ATF4 的缺失显著延迟了白血病的发生。

从机制上讲，ATF4 缺乏会通过调节 HIF1α 和 p16^Ink4a来损害具有衰老样表型的 HSC 功能，并减轻白血病的发生。总之，该研究结果表明有可能制定新的策略来预防和管理 HSC 衰老和相关病理状况。

衰老是一个复杂且不可避免的生物过程，其特征在于整体生理功能的逐渐下降，导致抵抗损伤的能力下降，对多种疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病和癌症）的发病机制的易感性以及死亡风险。众所周知，整个机体衰老通常可归因于成体干细胞的衰老过程。在这种情况下， 已发现造血干细胞 (HSC) 的衰老与由于衰老相关的 HSC 特征改变导致的造血和免疫系统功能障碍直接相关。

越来越多的证据表明， 迄今为止已知的内在或外在因素都涉及各种生理或病理事件，例如氧化应激、DNA 损伤、端粒缩短和细胞极性，都可能导致 HSC 衰老，与 HSC 减少有关自我更新和再生、免疫功能受损和癌症发病率增加。然而，尽管有上述发现， HSC 衰老的驱动机制仍有待完全了解，确定对 HSC 衰老生物学过程至关重要的调控基因将有助于理解和干预成人 HSC 衰老的潜在机制。

ATF4 对于成体造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的稳态至关重要（图源自 Science Advances）

激活转录因子 4 (ATF4) 是亮氨酸拉链转录因子，在对胁迫的生理反应中起关键作用，包括缺氧、内质网胁迫、氨基酸缺乏、氧化和线粒体胁迫。先前的证据表明，ATF4 调节胎儿肝脏造血、骨形成、能量稳态和癌症。最近有报道称 ATF4 在胚胎发育过程中有助于 HSC 的功能扩展。特别值得注意的是，之前的报告发现 ATF4 调节酵母寿命延长，并且在老年小鼠的肝脏中被上调，因此暗示 ATF4 可能参与了成年衰老的调节。然而，在一般衰老和成人 HSC 发育的背景下，ATF4 是否从根本上参与调节成人 HSC 维持和功能仍然未知。为了解决这个问题， 需要一个合适的哺乳动物模型，通过该模型可以评估 ATF4 对发育中和成年 HSC 的细胞表型和功能的贡献。

在这里，使用组成型和条件性 ATF4 缺陷小鼠，该研究发现 ATF4 缺失通过下调缺氧诱导因子 1α（HIF1α）并因此上调线粒体活性氧，导致与衰老样表型相关的成年 HSC 的功能缺陷。该研究发现揭示了 ATF4 在调节成人 HSC 衰老中的先前未被认识的直接作用，并为进一步研究 ATF4 在相关疾病发病机制中的重要性奠定了基础。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj6877

来源：中山大学

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