NADH是智商税吗?不抬杠,一文讲明白

  NADH是人体天然存在的物质,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的缩写,是NAD+的还原形态。NADH与NAD+相互转化并帮助线粒体产生能量。

  NADH与NAD+的相互转化可直接或间接影响许多关键细胞功能,包括能量代谢途径、DNA修复、染色质重塑、细胞衰老和免疫细胞功能等,许多与衰老相关的疾病可以通过重塑NAD代谢实现减缓甚至逆转。[1]

  NAD+和NADH的关系[2]

  随着人们对NADH的关注,关于NADH的各种说法也多了起来。网上有人抨击“NADH是智商税”,质疑声音主要有以下三点——

  1、提高NADH水平,NAD+/NADH的比值下降,细胞内氧化还原平衡被破坏,对细胞和器官造成氧化应激损伤;

  2、NADH无法有效转化回NAD+,NADH是抗衰老酶Sirtuins的抑制剂;

  3、NADH相关实验证据缺乏。

  今天我们就来剖析一下,以上关于NADH的说法到底对不对。

  NAD+与NADH不是对立面,两者相互转化的、密不可分

  首先观点一的说法是把NADH与NAD+当成了两个对立面。事实上,NAD+与NADH在衰老、代谢和疾病等重要生命过程中都十分重要,它们是同一种分子(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的氧化(NAD+)和还原(NADH)的两个状态。两者在机体中是互相转化的、相互平衡的,而且NADH对细胞的积极作用也是不可替代的。线粒体发挥正常功能需要线粒体内产生NADH。同时,细胞质中的NADH与NAD+可以相互转化,并通过NADH穿梭机制转化为线粒体内的NADH,以帮助线粒体发挥正常功能。

  细胞质和线粒体中均存在NADH与NAD+的相互转化,细胞质NADH通过NADH穿梭机制影响线粒体中的NADH稳态。

  2005年5月,培养了9名诺贝尔奖获得者的美国加州大学旧金山分校的Weihai Ying,Zhu Keqing等人发表论文证实摄入NADH能够显著提升NAD+水平。实验结果发现,NADH不仅能够显著提升细胞内NAD+水平,而且在添加相同浓度的NADH和NAD+情况下,NADH比NAD+能更好的保护细胞,降低细胞死亡率,这充分说明NADH对细胞的保护作用。[3]

  上图显示是给正常细胞添加5mM NADH2小时后的效果,可以看出细胞内的NAD+水平显著提升。说明NADH能够高效的提升NAD+水平。

  NADH与NAD+在人体生理过程中都起到不可替代的作用,是相互转化,长期保持动态平衡的结果。并非网上所言的,一方水平增加,另一方比值水平绝对会下降的结论。这样非黑即白的言论有失偏颇。

  NAD+/NADH的比值并非唯一指标,也不是越高越好

  另外观点一提到的,NAD+/NADH的比值越高,体内的氧化还原状态会更好,这是一定的吗?

  研究发现NAD+/NADH比值是表征细胞氧化还原状态的重要指标,但不是唯一指标。另一个重要因素是NAD+与NADH的整体含量。

  事实上,NAD+/NADH比值上升带来的影响有好有坏,比值下降亦是如此。当细胞经历如双氧水导致的氧化应激时,NADH被氧化,NAD+水平上升,NAD+/NADH比值剧烈上升,但是过度的氧化应激显然是不好的的。科学研究发现,部分疾病中NAD+/NADH比值下降与疾病恶化相关,但还原型的NADH、NADPH下降也与机体衰老相关。同时,可改善疾病表型的各类NAD+前体(如NMN等)客观地提高了NADH水平。补充各类氢化前体(如NRH、NMNH),对抗衰老、改善身体机能也有积极干预效果,而NRH与NMNH等进入细胞后的直接作用应当是提高了机体的NADH,当然在此过程中NADH也会通过转化机制变为NAD+。这暗示在部分应激和衰老过程出现时,NAD+与NADH的整体的匮乏可能是更主要的矛盾。

  2020年2月新南威尔士大学医学院Lindsay E. Wu的研究组发表于Cell子刊的研究发现,NADH和NADPH在卵母细胞中的水平随着年龄的增长而下降,导致小鼠的卵母细胞功能失调,生育力下降。并证明对处于繁殖期而不孕的雌鼠补充NMN后可提升卵母细胞的NADH和NADPH水平,从而恢复卵母细胞质量,提高排卵率和生育能力。[4]

  、

  该研究发现,与年轻小鼠(4到5周龄)相比,老年小鼠(12个月龄)的卵母细胞中NADH和NADPH的水平更低,而通过给老龄小鼠补充NMN可以改善NADH和NADPH下降,使其恢复到年轻时的水平。这说明氧化与还原形式的NAD在此过程中整体是匮乏的。提升的NADH和NADPH与衰老逆转、恢复生育能力的效果是同时出现的。

  因此NAD+/NADH比值是否是唯一的指标,确实还得打个问号。除了NAD+/NADH比值之外,还有NADH、NAD+的整体浓度、NAD平衡能力等更为深层的因素参与了人体健康稳态的维持。因此单一讨论NAD+/NADH的比值显得有些片面,也许忽略了衰老过程中的最主要矛盾。

  保持NAD+/NADH的比值平衡更为重要

  学术界较没有争议的观点是NAD+/NADH不应失衡。因为NADH和NAD+是相互转化的,单一地强调NAD+的补充是不科学的。科学研究证明,提高体内NADH及NAD+浓度能改善相关疾病。这个过程最重要的结果是补充了NAD总量,并因此改善了细胞维持NAD+/NADH平衡的能力。

  研究发现,阿尔茨海默患者的大脑神经元中NADH是显著降低的,积极干预NAD代谢后,NADH水平上升并能使相关组织的功能恢复。

  《Scientific Reports》一项研究提及,老年人神经元线粒体中的游离NADH水平会随着氧化应激而下降,说明细胞内NAD+/NADH构成的氧化还原稳态失衡,并且成为阿尔兹海默症的危险因素之一。因此,还原性物质如NADH等的干预可能会对衰老和阿尔兹海默症有帮助。[6]

  NADH不仅能增加NAD+水平,而且是转化NAD+最高效的方式

  观点二提到,服用NADH无法有效转化为NAD+,同时还称NADH是抗衰老酶Sirtuins的抑制剂。

  其实对比NR、NMN等前体,还原型前体是提高细胞NAD+与NADH整体水平更高效的方式,而NADH是还原类前体中已获得膳食补充剂批文的有效成分。

  2019年10月由雀巢健康科学研究所和瑞士洛桑联邦理工学院的Judith Giroud-Gerbetant等人发表于Molecular Metabolism的研究显示,还原型前体通过NADH提升NAD+水平将是解决目前的一些前体转化效率低的一种有效途径。[7]

  研究发现通过还原NR和NMN,变成NRH和NMNH,显著提升了转化为NAD+的效率,是NR和NMN的数倍之多。而无论是NRH还是NMNH,最可能的首个代谢节点便是NADH,再转化为NAD+。

  NADH有20多项人体临床试验,且已获得膳食营养补充剂批文

  如何最有效地调节NADH代谢、检测NAD+/NADH比值平衡并且精准干预需要更为细致的临床研究。但可以明确的是,在各类NAD+补充剂中,NADH是唯一获得膳食补充剂批文的。

  NADH作为膳食补充剂在欧美市场畅销已有20多年历史,陆续被公布的NADH人体安全实验报告已有20多项,是目前安全数据最成熟,验证最久的NAD+补充剂。

  世界最大、最完整的药物和药物靶标资源库Drugbank已经将NADH列入合法的天然营养品行列。根据FDA Adverse Event Reporting System(FDA不良事件报告系统)和CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS不良事件报告系统)所载数据,从未有过因为口服NADH而引起的不良事件报道。由此说明,NADH在安全性上毋庸置疑。

  Drugbank网页截图

  NADH能从源头清除自由基、增强新陈代谢、活化脑细胞和增加NAD+水平,达到综合抗衰的功能。目前来看,NADH既包含了NMN的功效,还比它多了个生物氢(H),可见NADH是NAD+抗衰家族里面最安全、效果最好的。

  但因为稳定性问题,对制作工艺要求极高,能够生产出长期保存的高效率NADH的商家凤毛麟角,极难大范围推广。

  看到这你是不是稍微明白了些,关于NADH到底是不是智商税,相信每个人心中已有答案。

  参考文献:

  [1] Covarrubias, A.J., Perrone, R., Grozio, A. et al. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol (2020).

  [2] https://www.bioserendipity.com/anti-aging-supplements-ii/nad_nadh/

  [3]Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.

  [4]Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.

  [5] https://www.nature.com/articles/s41590-021-01065-2

  [6] https://www.nature.com/articles/s41598-019-47582-x

  [7]Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.

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