尼妥珠单抗阻断EGFR信号通路，一种新的COVID-19治疗策略？

　　截至2022年12月28日，全球已有6.5亿人感染新冠病毒,逾665万人死亡。近期，中国政府改变了对新冠病毒感染的防控措施后，各地先后出现“第一波”感染高峰，大量感染患者及重症患者的出现，对中国医疗资源产生了巨大的压力。为规范和指导新冠病毒感染诊治，国家卫健委近期出台了《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》，但是，迄今为止，对于重症患者的救治方案依然存在持续优化的需求。

　　近期的研究发现，新冠重症的发病机制之一是STAT-3(信号传导及转录激活蛋白-3)信号通路的激活[1]。在未感染时，STAT-1占优势，感染新冠病毒后，其NSP1和ORF6蛋白启动，会引起STAT1功能障碍以及STAT3的代偿性激活。如下图：

　　图1：感染前后STAT-1/3信号通路的活化状态

　　同时，冠状病毒通过ACE-2进入宿主细胞，通过一系列信号通路，最终导致IL-6和TNF-α的表达增加。IL-6和TNFα的表达增加诱导了PAI-1表达的增加，导致严重炎性反应和静脉血栓形成，是重症患者预后差的独立预测因子[2]。在第十版中，已经将IL-6和D-二聚体的检测推荐作为重症患者的风险因子。

　　EGFR，即表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)，1975年被首次在靶细胞上鉴定出[3]。EGFR属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族，包括4种成员: EGFR(HER1、ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。所有 EGFR成员都有一个细胞外配体结合区、一个疏水跨膜结构域和一个具有蛋白酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。，能其他3种ErbB受体形成同源二聚体或异源二聚体，并激活固有激酶的活性，导致细胞质内尾部的特定酪氨酸残基磷酸化，通过多种下游信号通路调控细胞的多种生理过程[4]。

　　在肿瘤中：EGFR可促进增殖、炎症、血管生成、纤维化、上皮间质转化和转移作用。在新冠病毒感染中：EGFR会促进炎症和纤维化。一般来说，机体对入侵病原体诱导的STAT3激活可在2小时内被SOCS-3(细胞因子传导抑制因子-3)终止。而在EGFR激活状态下，STAT3暴露于IL-6或致癌物下4小时后可再次被磷酸化激活，且再激活后持续时间长达数小时。新合成的IL-6驱动IL-6受体与gp130和EGFR关联，从而导致这种再激活是EGFR依赖性的且不受 SOCS-3 的抑制。STAT3 的二次激活导致IL-6诱导蛋白的持续表达，从而源源不断的产生炎症产物[1]。新冠病毒还可以促进肺上皮细胞EGFR表达的增加，触发炎症反应，诱导PAI-1表达增加，通过凝血途径引起血管内血栓，引起肺纤维化。因此，阻断EGFR在理论上可以成为新冠重症患者治疗的一个策略[5]：即通过抑制EGFR，阻断其与IL-6之间的联系，降低炎症反应即静脉血栓形成，从而降低新冠重症病死率。

　　尼妥珠单抗，是中国-古巴合资的百泰生物药业生产的一种靶向EGFR的人源化单抗，2008年以我国第一个人源化单抗的身份亮相。十余年来，一直“奋战”在抗肿瘤领域。基于以上的理论基础，古巴开展了一系列临床研究来验证这一策略的有效性。

　　古巴专家开展了一项单臂、多中心I/II期研究(临床试验注册号: RPCEC00000369 (RPCEC rpcec.sld.cu)，评价尼妥珠单抗在确诊SARS-CoV-2感染患者中的初步安全性和疗效。入组人群为重度或中度新冠感染者。中度的标准为：临床评估或影像检查期间显示下呼吸道疾病证据，并且在海平面室内空气环境下SpO2≥94%的受试者;重度的标准为：在海平面室内空气环境下血氧饱和度(SpO2)