浙江省发布新型冠状病毒感染临床用药建议,国产新药乐睿灵用药限制更少

浙江省医院药事管理质控中心发布了《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议》(第三期),为进一步规范新冠抗病毒药物的合理应用,保障患者用药安全,提升药物治疗水平。《建议》主要关注来瑞特韦片先诺特韦片/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片等口服新冠药的临床应用问题

乐睿灵(来瑞特韦片)以3CL蛋白酶为靶点,通过抑制新冠病毒的复制来发挥治疗作用。

《建议》中提到,其有效成分来瑞特韦为CYP3A的底物,CYP3A为来瑞特韦的主要代谢酶,因此建议来瑞特韦避免与CYP3A酶强抑制剂(如利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等)和CYP3A强诱导剂(如利福平、卡马西平、苯妥英钠等)合并使用,以免影响疗效。

另外,P-gp抑制剂或诱导剂可能会影响来瑞特韦的体内过程,因此临床上来瑞特韦应谨慎合并使用P-gp抑制剂(如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等)和P-gp诱导剂(如贯叶连翘)。

来瑞特韦片在肝肾功能不全患者中是否需要剂量调整?

肝肾功能不全者使用乐睿灵时不需要调整剂量,只需密切监测肝功能即可,因药物主要以原型药物形式经粪便排泄,肾功能不全患者在使用这款药物时安全耐受性良好,这就很好地解决了这类患者在剂量调整方面的难题。

推荐意见:

(1)建议肾功能不全患者无需调整剂量。

(2)建议肝功能不全患者在使用期间无需调整剂量,但需要密切监测肝功能。

推荐依据:

(1)来瑞特韦片相关物质的累计排泄率为 64.0%,其中尿液和粪便排泄率分别为 3.16% 和 60.8%,原型药物的平均累计排泄率尿液仅为2.66% ,粪便为 37.0%,药物主要以原型药物形式经粪便排泄。因此,肾功能不全患者在使用来瑞特韦片时较为安全,暂不需要调整剂量。

(2)一项在轻中度新型冠状病毒感染(COVID-19)的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(RAY1216-22-02)显示来瑞特韦和安慰剂组发生的肝功能异常11例(1.6%)和8例(1.2%),为两项或以上肝功能检查异常(大部分为ALT和AST升高),且严重程度大部分为1级,建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。

使用来瑞特韦片常见的不良反应是什么?

来瑞特韦片各项不良反应发生率较低,Ⅲ期临床研究结果显示,来瑞特韦不良反应发生率与安慰剂组相近。

推荐意见:

来瑞特韦最常见不良反应为高甘油三酯血症,属于十分常见,发生率10%-100%;常见不良反应为高脂血症、高尿酸血症、高胆固醇血症、中性粒细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常,发生率1%-10%。

推荐依据:

来瑞特韦安全性数据主要来源于一项在轻中度新型冠状病毒感染(COVID-19)患者的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究(RAY1216-22-02)。来瑞特韦(400mg tid,5D)组发生频率最高的不良反应有:高甘油三酯血症(12.4%)、高脂血症(7.1%)、高尿酸血症(2.8%)。其他不良反应还有高胆固醇血症(1.0%)、中性粒细胞计数降低(1.5%)、丙氨酸氨基转移酶升高(1.6%)、肝功能异常(1.6%)。

乐睿灵(来瑞特韦片)

先诺特韦片/利托那韦片组合包装先诺欣临床应用需谨慎

《建议》对先诺欣与心血管疾病治疗药物、抗凝/抗血小板药物、免疫抑制剂、抗肿瘤治疗药物等联用的相关问题作出了指引。

先诺欣中的利托那韦与抗心律失常药如胺碘酮、决奈达隆奎尼丁联用时,会导致心律失常的发生风险升高,甚至危及生命安全,因此临床上禁止联用

辛伐他汀、洛伐他汀等亲脂类他汀药物及大部分钙离子通道阻滞剂(CBB)类降压药与先诺欣联用可能会升高血药浓度,增加不良反应的发生风险。部分血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类降压药如厄贝沙坦、氯沙坦与先诺欣联用时会产生发生药物相互作用,需加强监测。

心血管疾病治疗药物使用推荐意见

目前对于抗凝/抗血小板药物与先诺欣联合给药的研究尚未进行。《建议》指出,用于治疗成人静脉血栓的利伐沙班禁止与先诺欣联用。华法林、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯与先诺欣联用时需要调整剂量。

抗凝药物使用推荐意见

替格瑞洛与利托那韦合用会增加患者出血风险,因此应避免与先诺欣联用。氯呲格雷和西洛他唑与先诺欣连用时需谨慎。

抗血小板药物使用推荐意见

而对于正在服用免疫抑制剂的新冠病毒感染患者,若需使用先诺欣,需调整与利托那韦有明显相互作用的免疫抑制剂的剂量,主要包括他克莫司、环孢素、西罗莫司,因为利托那韦会引起这些免疫抑制剂明显的药物不良反应。

另外,关于肝、肾功能不全的患者使用先诺欣是否需要剂量调整的问题,《建议》指出,因缺乏临床研究数据,确需使用先诺欣时,可考虑参照奈玛特韦/利托那韦的相关使用剂量。

另一款国产新冠药氢溴酸氘瑞米德韦片(民得维)因缺少药物相互作用的临床研究数据,建议临床使用时应谨慎合并使用P-gp诱导剂(如利福平、卡马西平等)或抑制剂(如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等)。与BCRP抑制剂(如伊马替尼、奥美拉唑、泮托拉唑、利托那韦等)联用时,可能增加氢溴酸氘瑞米德韦的暴露量,需加强不良反应监测。

再者,氢溴酸氘瑞米德韦片在肝肾功能不全者中也尚未开展临床研究,因此对于这类患者即便需要调整剂量也尚未有依据,应用十分受限。

对于无法使用先诺欣等新冠药的患者,可以换用其他的抗病毒药物,如乐睿灵(来瑞特韦片)、民得维(氢溴酸氘瑞米德韦片)等。

总的来看,乐睿灵引起药物相互作用风险与不良反应的发生率更低,临床用药限制更少,更方便。

目前上市的口服新冠药有好几种,每一种都有其需要注意的地方,建议患者感染新冠后在医生指导下选择适合自己的药物,及时进行抗病毒治疗,避免发展为重症。

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