精准打击癌细胞，核药研发备受关注

　　1896年1月底的一个清晨，在美国芝加哥的一家灯泡工厂里，罗丝·李女士尚未意识到自己正站在一项开创性医疗实践的前沿。当时，医生将X射线管置于她左侧乳房的肿瘤上，利用高能粒子流穿透恶性肿瘤。这一事件标志着X射线疗法的诞生。

　　自此以后，放射治疗技术取得了显著进步。随着镭和其他放射性元素的发现，医学界得以向体内更深处的肿瘤部位施加更高剂量的辐射。质子治疗技术的引入更是进一步提升了放疗的精确度。伴随着医学物理学、计算机技术和成像技术的发展，这种治疗的精确度得到了极大提升。

　　然而，直到2000年，靶向放射性药物(也称为“核药”)的出现，才使得放射治疗达到了分子级别的精准度。这类药物具有高度特异性，能够像被编程的导弹一样追踪癌症，通过血液循环系统将放射性物质直接递送至肿瘤处。它们不仅在重大疾病的精确诊断和治疗中扮演了重要角色，还凭借其独特的活体功能显像能力为临床决策提供了宝贵的信息。

　　目前，仅有少数几种靶向放射性药物可供临床使用。但随着生物制药巨头加大对该领域的投资力度，预计未来会有更多此类药物问世，从而为患者带来新希望。

　　临床受挫仍然探索

　　如今，放射性药物已有相当大的热度。但若要将这种疗法的适用范围扩大到更多种类的癌症，还需要研发新型肿瘤杀伤粒子，并寻找更多的合适靶点。

　　几十年来，放射性碘因其能被甲状腺吸收并摧毁癌细胞而得到广泛使用，但主要限于甲状腺癌。其他癌症则不具备对放射性元素的类似亲和力，为此研究人员开发了能识别和附着于肿瘤细胞特定蛋白质的药物，用作靶向载体，将放射性同位素直接输送到病变区域。

　　然而，放射性同位素与细胞靶向分子结合的治疗药物要在常规癌症治疗中确立地位并不容易。1997年获批的Quadramet，旨在缓解癌症骨痛，而非缩小肿瘤，临床使用有限。21世纪初，两款针对淋巴瘤的新药虽临床试验效果显著，但因竞争不过非放射性药物而停产。

　　这些挫折导致对放射性药物投资停滞。但研究仍在继续，如威尔康奈尔医学院从2000年开始进行的放射性标记抗体药物治疗前列腺癌试验。这些努力为放射性药物的复兴奠定了基础。

　　镥素药物点燃希望

　　在欧洲，临床医生们在开发针对生长抑素受体的放射性标记药物方面取得了进展。经过不同放射性有效载荷的试验后，研究人员最终将目光聚焦于镥同位素。这是一种核素，因其对肾脏的毒性较低且半衰期更长而受到青睐。

　　与此同时，法国公司AAA推出的镥标记药物Lutathera显著减缓了肠道肿瘤进展，迅速在欧洲和美国获批。随后，诺华公司收购的一家公司Endocyte开发出一款靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)药物Pluvicto，延长了晚期前列腺癌患者的疾病进展时间和寿命。

　　Pluvicto和Lutathera是基于特定的肽构建的，能够特异性地结合到癌细胞上的目标受体。在前列腺癌治疗中，Pluvicto针对的是PSMA受体，而Lutathera则针对生长抑素受体。这些药物通过输液进入血液，并在全身循环，直到它们遇到并牢固地附着在肿瘤细胞表面。

　　一旦药物在目标位点锚定，其中的镥同位素就会释放出β粒子和γ射线来破坏DNA并导致癌细胞死亡。同时，γ射线还可让医护人员实时追踪药物在体内的分布。

　　α同位素成新选项

　　当前的研究方向和大量行业投资正逐渐转向依赖α同位素的药物。与β粒子相比，α粒子质量更大、能量更高，能够撕裂DNA并导致高度局部化的细胞毁灭。这种效果被形象地比喻为“在细胞内引爆了一枚炮弹”。

　　此外，α粒子的射程相对较短，通常在数十微米范围内，这与β粒子可以穿越数毫米的组织形成鲜明对比。因此，使用α粒子的疗法具有高度的局部效应，能够摧毁肿瘤组织，同时减少对周围健康细胞的损害。

　　新一代α粒子放射药物可能针对前列腺癌的PSMA。开发者期望超越Pluvicto并增加额外功能以提高疗效。例如，美国Convergent公司正在开发一种大型α粒子放射药物，停留时间长且对唾液腺损害小。

　　在寻找下一个突破性靶标的竞争中，诺华表现突出。该公司正在开发新一代放射标记药物并扩大生产能力。今年早些时候，诺华在印第安纳波利斯启用了一座耗资1亿美元的专用生产设施，计划每天生产数百至数千剂药物。这与当初芝加哥灯泡厂的简陋装置形成了鲜明对比。