克隆性造血的流行病学和遗传学研究----恶性前造血干细胞疾病

　　Amgen 子公司 deCODE genetics 今天在《自然-遗传学》上发表了一篇综合性新研究，对克隆性造血的流行病学、体细胞和种系遗传学进行了深入探讨。采用来自冰岛和英国生物库的全基因组序列数据，结合独特的体细胞突变条码策略，对克隆性造血系统疾病进行了大规模的人群研究。

　　《克隆性造血的流行病学和遗传学——恶性 前造血干细胞疾病》论文的第一作者 deCODE genetics 科学家Simon N. Stacey与 deCODE genetics 的行政总裁 Kari Stefánsson 进行了交流。

　　克隆性造血是指当造血干细胞(HSC) 的一个克隆谱系扩增并成为大部分成熟血细胞的来源时出现的一种情况。deCODE 的科学家采用了来自 176000 人的全基因组序列数据，来检测在超过 16000 个对象中的克隆性造血情况。该研究再次确认了老年人中克隆性造血异常的高发率(在 80 岁以上的人群中接近 50%)。存在克隆性造血的患者后续被诊断为血液系统肿瘤的风险更高，并且其死亡率也相对较高。克隆性造血以前被认为与多种非血液学疾病相关，包括癌症和心血管疾病等。然而，研究表明，吸烟行为可能以剂量依赖的方式加速克隆性造血的进展，与所有相关的非血液疾病可能存在相关性。该研究发现了 HSC 发生突变的证据，这些突变可驱动其株落增殖。此外，研究人员发现了 25 种会让个体更容易产生克隆性造血的遗传序列变异。deCODE 科学家们基于全基因组序列开发了一种检测克隆性造血的方法。此种方法的事实依据是，即每个克隆体均携带一个独特的突变"条码"，这些突变在发育过程中产生，并在克隆开始时存在于创始细胞中。如果具体 HSC 克隆体充分增殖，那么就可以通过测序检测到此类突变条码，这提供了患者存在克隆性造血的指示。克隆性造血具有许多癌前细胞克隆增殖的特征，存在潜在的癌变风险。实际上，克隆性造血的个体罹患血液系统肿瘤和早逝的风险更高。令人惊讶的是，虽然部分增加的死亡率是由于血液系统肿瘤，但大部分可以归结为吸烟相关疾病。克隆性造血不仅增加了罹患血液系统肿瘤的风险，对患慢性阻塞性肺病、肺癌、外周动脉疾病、肺气肿和酗酒风险的增加也有明显的联系。然而，此项研究并未发现证据支持广为流传的克隆性造血与心血管疾病之间的联系。研究发现，吸烟对克隆性造血有剂量依赖性影响，并可能随着年龄的增长而加速其进展。这表明，克隆性造血在某些方面可作为吸烟的标志，而非血液病的相关性，其本质上是由吸烟行为和高龄造成的。接下来，在本研究中，对克隆性造血的遗传基础进行了调查。研究首先关注 HSC 中可能出现的突变，这些突变使得某些克隆细胞具有选择性优势，从而能够取代正常骨髓和造血功能。研究者发现了几种所谓的驱动突变，其中许多与已知与骨髓和淋巴肿瘤有关。然而，大多数 HSC 克隆都没有明显的驱动突变，其为何会增殖仍然无从所知。针对易患 CH 的遗传变异，deCODE 发现了25个与此相关的基因座发生了变异。在某些情况下，这些突变显示会影响与 CH 相关的基因表达、剪接或血浆蛋白水平。这些突变通常也会影响血细胞数量、骨髓增生性肿瘤和白细胞端粒长度。总而言之，此项研究为克隆性造血的遗传学和流行病学提供了实质性的洞见。

　　DeCODE 位于冰岛雷克雅未克，是分析和解读人类基因组的全球领军企业。deCODE 已借助其独特的专业知识和人口资源发现了数十种常见疾病的遗传风险因素。了解疾病遗传学的目的在于利用这些信息创造全新的疾病诊疗和预防方法。deCODE 是 Amgen(纳斯达克股票代码：AMGN)的全资子公司。

　　Simon N. Stacey, scientist at deCODE genetics and first author on the paper and Kári Stefánsson CEO of deCODE genetics