在脑癌临床前模型中 免疫细胞的重编程增强了放射治疗的效果

2020年7月15日，纽约-路德维希癌症研究所研究了放疗如何改变胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤中发现的称为巨噬细胞的免疫细胞的行为，并展示了如何用现有药物对这些细胞进行重新编程，以抑制不变的侵袭性脑癌的复发。

这项研究由路德维希洛桑的成员约翰娜乔伊斯领导，发表在《科学转化医学》期上。详细介绍了放疗如何动态改变两种肿瘤相关巨噬细胞(TAM)亚型的基因表达程序，并描述了这些变化如何将TAM推向一种状态。它们有助于治愈抵抗力和生长。乔伊斯由第一作者莱拉阿克卡里领导，她的同事目前在荷兰癌症研究所工作。她还证明了放射治疗与每天剂量的靶向巨噬细胞的药物(巨噬细胞是集落刺激因子1受体(CSF-1R)的抑制剂)的组合逆转了这种转化，并大大延长了GBM小鼠模型的寿命。

Joyce说：“这些临床前数据告诉我们，对于接受放射治疗的胶质母细胞瘤患者，在治疗方案中增加CSF-1R抑制可能会延长生存期。”

GBM患者通常在确诊后只能存活不到一年，因为癌症不可避免地会复发，通常会抵制多种疗法。然而，TAM是否能促进GBM对电离辐射的抵抗力尚不清楚。TAM关系到癌细胞的存活率和各种肿瘤类型的耐药性，TAM对侵袭性肿瘤的治疗标准就是其中之一。

两种类型的巨噬细胞填充胶质瘤。一种是大脑中的常驻巨噬细胞或小胶质细胞。另一种是单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)，它巡逻人体，吞噬病原体和死亡细胞或其碎片，并启动其他免疫反应。然而，巨噬细胞可以被推入另一种状态——通常被称为M2样激活表型——在这种状态下，它们可以帮助组织愈合，而不是对威胁做出反应。许多癌症欺骗巨噬细胞进入这种支持肿瘤生存和生长的替代表型。

Joyce和她的研究团队发现，在放疗初期，MG和MDM都被淹没在小鼠的GBM肿瘤中，以清除细胞碎片。然而，有趣的是，当胶质瘤复发时，主导TAM人群的是MDM。然而，放射肿瘤中MDM的基因表达谱与MG更相似。他们还发现，胶质瘤中的MDM和MG在照射后交替被激活成伤口愈合表型，并分泌能够促进细胞DNA修复的因子。

乔伊斯解释说：“这些巨噬细胞不仅发生了变化，更重要的是，它们现在可以干扰放疗的疗效，因为它们可以帮助癌细胞修复由它们造成的DNA损伤。”

“因此，你处于这种阴/阳状态。当然，辐射会破坏许多癌细胞，但也会导致所有这些巨噬细胞冲进肿瘤来清理残局。因此，它们被超级激活，为剩余的癌细胞创造了一个耐受的生态位，从而形成新的肿瘤。”

为了观察MDM的耗竭是否能特异性逆转这种效应，研究人员使用了一种能阻止MDM进入大脑的抗体来治疗不同的GBM小鼠模型。但这只是名义上提高了其中一个模型的存活率。

Joyce的实验室此前曾报道过，通过CSF-1R抑制剂可以将TAM推出伤口愈合表型，因此他们随后测试了这种策略是否能增强放疗的疗效。

他们发现，放疗后12天的CSF-1R抑制剂治疗增强了初始治疗反应，并将小鼠的中位生存期延长了约3周，这超过了单独放疗所看到的中度增加。相比之下，放疗后连续几个月每天持续抑制脑脊液-1R的方案产生了最令人惊讶的结果，重新编程TAM并显著延长了中位生存期。