医药＋丨奥拉帕利

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PAOLA-1研究最终OS分析结果发表于Annals of Oncology

PAOLA-1/ENGOT-ov25是一项全球多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入了806例新诊断的FIGO ⅢB~Ⅳ期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌，铂类化疗+贝伐珠单抗一线治疗后获完全或部分缓解（PR/CR）的患者（不论BRCA突变状态），2:1随机分配至接受奥拉帕利300mg bid+贝伐珠单抗15mg/kg q3w（N=537）或安慰剂+贝伐珠单抗（N=269）治疗，奥拉帕利或安慰剂的给药持续最长24个月，贝伐珠单抗给药持续15个月，

本次发表于Annals of Oncology的是PAOLA-1/ENGOT-ov25研究的最终OS分析结果，包括意向治疗（ITT）人群和不同肿瘤BRCA突变（BRCAm）和HRD状态亚组的OS结果等，相较2022年ESMO上报告的结果新增了对BRCAm/HRD阳性亚组的分析。最终OS分析是在首次无进展生存期（PFS）分析后3年进行的，数据成熟度为55%（截至2022年3月22日），奥拉帕利+贝伐珠单抗组和安慰剂+贝伐珠单抗组的中位随访时间分别为61.7个月和61.9个月。

ITT人群：奥拉帕利+贝伐珠单抗组和安慰剂+贝伐珠单抗组的中位OS为56.5个月 vs 51.6个月（HR=0.92, 95CI 0.76~1.12），5年OS率为47.3% vs 41.5%。在后续治疗中，奥拉帕利组中19.6%和安慰剂组45.7%的患者接受了PARP抑制剂治疗。

HRD阳性人群：奥拉帕利+贝伐珠单抗组和安慰剂+贝伐珠单抗组的中位OS为75.2个月 vs 57.3个月（HR=0.62, 95CI 0.45~0.85），5年OS率为65.5% vs 48.4%。在后续治疗中，奥拉帕利组中17.3%和安慰剂组50.8%的患者接受了PARP抑制剂治疗。

BRCAm/HRD阳性亚组：奥拉帕利+贝伐珠单抗组和安慰剂+贝伐珠单抗组的中位OS为75.2个月 vs 66.9个月（HR=0.60, 95CI 0.39~0.93），5年OS率为73.2% vs 53.8%。BRCAm/HRD阳性患者死亡风险降低达40%，5年生存率绝对提升19.4%。

非BRCAm/HRD阳性亚组：奥拉帕利+贝伐珠单抗组和安慰剂+贝伐珠单抗组的中位OS为尚未达到 vs 52个月（HR=0.71, 95CI 0.45~1.13），5年OS率为54.7% vs 44.2%。

安全性方面，奥拉帕利+贝伐珠单抗组的骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、再生障碍性贫血和新原发恶性肿瘤发生率保持较低，与安慰剂+贝伐珠单抗组相近。

HRD阳性人群5年OS率提升17.1%，助力“健康中国2030”

2016年中共中央、国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%（图3）。卵巢癌是常见妇科恶性肿瘤之一，发病率居妇科肿瘤第三位，病死率居妇科肿瘤首位。据统计，中国每年新发病例约52100例，且逐年增加，死亡病例约22500例。提高卵巢癌的生存率一直是领域内的难点，据美国癌症中心数据，近20年，卵巢癌的5年总生存期并无明显改善。因此，学者们一直在探索更有效的治疗模式，从而整体提升卵巢癌的生存预后。

近年，在化疗结束后继续采用有效的药物进行维持治疗，在无显著毒副作用的情况下，推迟并降低患者复发风险，从而延长生存，成为了研究的热点，相关成果也改变了实践，带来了希望。PAOLA-1/ENGOT-ov25研究中，一线含铂化疗+贝伐珠单抗治疗达到PR/CR的新诊断晚期卵巢癌患者，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加入PARP抑制剂奥拉帕利，可将HRD人群的5年生存率提升17.1%，极大提升了新诊断晚期卵巢癌患者的生存率。基于PAOLA-1/ENGOT-ov25研究的突破性结果，2022年9月，国家药品监督管理局（NMPA）公示批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

作为首个证实在贝伐珠单抗一线维持治疗中加入PARP抑制剂能带来显著OS获益的Ⅲ期研究，PAOLA-1/ENGOT-ov25研究此前已多次闪耀于国际舞台。早在2019年，PAOLA-1/ENGOT-ov25研究的初次分析就已问鼎全球四大医学期刊之首、美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）。结果显示，中位随访22.9个月后，和安慰剂+贝伐珠单抗相比，奥拉帕利+贝伐珠单抗显著改善ITT患者和HRD阳性患者PFS，不论患者是否有BRCA突变。显著的PFS获益结果迅速革新了全球实践，2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）权威指南便推荐奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于卵巢癌的一线维持治疗，BRCAm人群为1类推荐，非BRCAm/未知患者为2A类推荐。

随后，PAOLA-1/ENGOT-ov25研究多次亮相国际会议，报道了亚组分析/探索性分析结果。2022年9月的ESMO年会上，PAOLA-1/ENGOT-ov25研究首次公布了OS结果，证实首次分析中奥拉帕利+贝伐珠单抗的PFS获益能够成功转化为对HRD阳性患者具有临床意义的OS获益，确立了该联合方案为这类HRD阳性患者的标准治疗之一。基于PAOLA-1/ENGOT-ov25研究最新的结果，NCCN指南对奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案的推荐也愈加精准，2023版NCCN指南中：①支持新诊断卵巢癌非BRCAm的患者，检测HRD状态指导治疗方案的选择；②HRD阳性患者，奥拉帕利+贝伐珠单抗推荐等级由2A类修改为1类，③HRD阴性或HRD状态未知患者，推荐贝伐珠单抗单药。

小 结

靶向药物的维持治疗改变了卵巢癌的治疗格局，为广大患者带来了希望。PAOLA-1/ENGOT-ov25研究首次证实了PARP抑制剂联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者具有临床意义的OS获益，并且无论BRCAm如何，OS均明显延长，具有突破性价值。其对不同HRD状态、BRCA状态亚组的分析结果也使指南对奥拉帕利的应用推荐更加精准，为临床的用药指导丰富了数据。随着全程规范诊疗的提升，该方案在我国卵巢癌患者中的应用，相信卵巢癌5年生存率将逐步提升，助力《“健康中国2030”规划纲要》总体癌症5年生存率提高15%目标的实现。

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